血管鈣化是常見(jiàn)的糖尿病血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡、卒中和下肢截肢的重要因素，但血管鈣化的機(jī)制不明，缺乏有效的干預(yù)靶點(diǎn)和治療方法。以往研究提示，持續(xù)的高血糖可導(dǎo)致體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增加，后者通過(guò)AGEs受體促進(jìn)血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展。然而，糖尿病導(dǎo)致AGEs積累的機(jī)制未明。白細(xì)胞介素增強(qiáng)子結(jié)合因子3（ILF3）是一種雙鏈RNA結(jié)合蛋白，包括NF90和NF110兩種亞型，參與調(diào)節(jié)DNA的轉(zhuǎn)錄、翻譯、mRNA的穩(wěn)定性和非編碼RNA的生物合成。大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，ILF3和心血管疾病相關(guān)，但I(xiàn)LF3和糖尿病血管鈣化之間的關(guān)系不明。

在張運(yùn)院士指導(dǎo)下，齊魯醫(yī)院心內(nèi)科和急診科研究團(tuán)隊(duì)密切合作，發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者和糖尿病血管鈣化小鼠模型中，平滑肌細(xì)胞（VSMC）中的ILF3的NF90亞型表達(dá)上調(diào)，平滑肌細(xì)胞中AGEs水平上升，增多的AGEs作用于特異性受體RAGE，激活多條下游信號(hào)通路，促進(jìn)VSMC的表型轉(zhuǎn)化和凋亡以及基質(zhì)囊泡的釋放，最終加速糖尿病血管鈣化的發(fā)生與發(fā)展。深入研究發(fā)現(xiàn)，NF90的激活可通過(guò)增強(qiáng)泛素化蛋白酶FBXW7mRNA的穩(wěn)定性并上調(diào)其表達(dá)，引發(fā)AGEs的清除受體AGER1（負(fù)責(zé)清除體內(nèi)AGEs的主要受體蛋白）的泛素化和蛋白酶體降解，導(dǎo)致AGEs細(xì)胞內(nèi)的清除受阻和快速積累，最終加速糖尿病血管鈣化的發(fā)生。相反，VSMC特異性敲除NF90后，F(xiàn)BXW7表達(dá)下調(diào)，AGER1蛋白水平升高，AGEs在細(xì)胞內(nèi)的積累減少，糖尿病血管鈣化受到顯著抑制。隨后，課題組利用敲除FBXW7的補(bǔ)救實(shí)驗(yàn)證實(shí)了NF90通過(guò)FBXW7-AGER1-AGEs通路介導(dǎo)糖尿病血管鈣化的分子機(jī)制，為糖尿病血管鈣化提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)。該研究近日發(fā)表于Nature Communications，齊魯醫(yī)院心血管實(shí)驗(yàn)室張銘湘教授、急診科陳玉國(guó)教授和心內(nèi)科張運(yùn)院士為該文的共同通訊作者，齊魯醫(yī)院急診科博士后謝飛博士、劉斌博士和心內(nèi)科喬溫博士為該文的共同第一作者，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院為該文的第一和通訊作者單位。

腹主動(dòng)脈瘤（Abdominalaorticaneurysm,AAA）是一種嚴(yán)重的大血管疾病，一旦破裂，死亡率超過(guò)80%。AAA的病理特征是主動(dòng)脈的不可逆性擴(kuò)張，伴有管壁炎癥、蛋白水解活性增強(qiáng)和細(xì)胞外基質(zhì)降解。近年研究表明，促炎和抗炎反應(yīng)之間的不平衡在AAA的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。然而，AAA的發(fā)病機(jī)制不明，治療藥物欠缺。

白細(xì)胞介素增強(qiáng)結(jié)合因子3（ILF3）作為一種雙鏈RNA結(jié)合蛋白，是已知的先天性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑，與心血管疾病密切相關(guān)，但I(xiàn)LF3在AAA中的作用和機(jī)制不明。齊魯醫(yī)院心內(nèi)科張銘湘教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，在AAA患者和血管緊張素II（AngII）誘導(dǎo)的AAA小鼠模型中，ILF3表達(dá)水平明顯升高，且主要在巨噬細(xì)胞中表達(dá)。因此，該課題組構(gòu)建了巨噬細(xì)胞特異性ILF3過(guò)表達(dá)小鼠（ILF3M-Tg）和巨噬細(xì)胞特異性ILF3敲除小鼠（ILF3M-KO），在AngII和CaCl2誘導(dǎo)的AAA小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞ILF3敲除顯著減輕了AAA進(jìn)展，而巨噬細(xì)胞ILF3過(guò)表達(dá)則加重AAA進(jìn)展。為進(jìn)一步闡明巨噬細(xì)胞ILF3在AAA發(fā)病中的作用和機(jī)制，課題組通過(guò)scRNA-seq，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞ILF3與免疫應(yīng)答相關(guān)的信號(hào)通路顯著相關(guān)。深入研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞ILF3通過(guò)調(diào)控NF-κB和Keap1-Nrf2途徑，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中促炎與抗炎反應(yīng)的失衡，進(jìn)而介導(dǎo)了AAA的發(fā)生。

目前，AAA的治療主要以外科手術(shù)為主，缺乏針對(duì)性藥物，單純的抗炎藥物療效不佳。甲基巴多索隆（BM）已被證明是Keap1-Nrf2通路的激活劑和NF-κB途徑的抑制劑。課題組利用BM治療AAA，發(fā)現(xiàn)BM可逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞ILF3過(guò)表達(dá)所引起的血管擴(kuò)張，有望成為治療AAA的有效藥物。總之，該研究發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞ILF3在AAA中的重要作用和機(jī)制，為AAA的干預(yù)提供了新靶點(diǎn)和新藥物。該研究近日發(fā)表于Nature子刊Nature Communications，齊魯醫(yī)院心血管實(shí)驗(yàn)室張銘湘教授、急診科陳玉國(guó)教授、心內(nèi)科張運(yùn)院士和首都醫(yī)科大學(xué)安貞醫(yī)院心內(nèi)科姜文劍教授為該文的共同通訊作者，齊魯醫(yī)院心內(nèi)科博士生王朝陽(yáng)（現(xiàn)為山東省立醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)師）和程杰為該文的共同第一作者，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院為該文的第一和通訊作者單位。

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（HFpEF）是心力衰竭的一種亞型，其特征是左室射血分?jǐn)?shù)正常，但左室舒張功能受損，導(dǎo)致心臟在舒張期充盈受損和收縮期射血減少。隨著全球老齡化趨勢(shì)的加劇，HFpEF的發(fā)病率逐年上升，但臨床治療手段受限。血管內(nèi)皮功能異常是眾多心血管疾病的始動(dòng)因素，心臟中內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目約占總細(xì)胞數(shù)目的45%，因此靶向心臟內(nèi)皮細(xì)胞有可能成為治療HFpEF的潛在途徑。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物可通過(guò)miR-133a/GTPCH1途徑改善多種環(huán)境危險(xiǎn)因素所引起的血管內(nèi)皮功能異常（Circulation,2016,29;134(22):1752-1765），但他汀對(duì)HFpEF的作用不明。齊魯醫(yī)院王雙喜教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組采用生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和模式動(dòng)物學(xué)等多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)手段，發(fā)現(xiàn)洛伐他汀在心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞（主要是心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞和冠脈微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞）通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子AP-2α上調(diào)circRNA-RBCK1的表達(dá)。深入研究發(fā)現(xiàn)，circRNA-RBCK1通過(guò)海綿吸附效應(yīng)抑制miR-133a的功能，從而增加GTPCH1基因的表達(dá)。在代謝異常和血流動(dòng)力學(xué)異常雙重因素所誘發(fā)的HFpEF小鼠模型中，洛伐他汀改善了左室的舒張功能，該效應(yīng)可被內(nèi)皮特異性敲除AP-2α或沉默circRNA-RBCK1所阻斷。總之，該研究揭示了他汀類(lèi)藥物可通過(guò)靶向心臟內(nèi)皮細(xì)胞AP-2α/circRNA-RBCK1/miR-133a/GTPCH1途徑改善左室的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能，為HFpEF的防治研究提供了新思路。該研究近日發(fā)表于Nature子刊Nature Communications，齊魯醫(yī)院心血管實(shí)驗(yàn)室王雙喜教授、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院李鵬教授和山東省立醫(yī)院心內(nèi)科董波教授為該文的共同通訊作者，齊魯醫(yī)院心血管實(shí)驗(yàn)室李彬博士、中醫(yī)科白文武副教授和心內(nèi)科郭濤副教授為該文的共同第一作者，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院為該文的第一和通訊作者單位。