近日，國家蛋白質科學研究(上海)設施質譜分析系統用戶浙江大學夏總平實驗室在PLoS Pathogens 刊物上在線發表題為HTLV-1 Tax Functions as a Ubiquitin E3 Ligase for Direct IKK Activation via Synthesis of Mixed-Linkage Polyubiquitin Chains 的研究論文。

　　人T細胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-1)是第一種被發現的與人類疾病相關的逆轉錄病毒，全球已有超過1500萬人被感染，該病毒能夠引起包括成年人T細胞白血病(ATL)、HTLV-1相關性脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓(HAM/TSP)以及HTLV-1葡萄膜炎(HU)在內的諸多嚴重疾病。HTLV-1感染后一旦發展成為ATL，由于其病程發展快且預后差，85%的患者會在發病后4年內死亡。遺憾的是，針對HTLV-1至今仍沒有疫苗或者有效的治療方法。

　　在HTLV-1的基因組上，除了編碼逆轉錄病毒所必須的結構和功能蛋白以外，還編碼著一系列的調節蛋白，包括Tax、Rex、HBZ等。其中，最重要并且研究最為廣泛的，就是Tax。已有的研究表明，Tax激活IKK-NF-κB通路的能力，對于HTLV-1引起ATL等疾病是必要的。但是，其具體激活的機制并不明了。

　　為了探究Tax激活IKK-NF-κB的具體的生化機制，夏總平實驗室首先在體外無細胞體系中建立了一個Tax激活IKK的生化反應。利用這個反應，結合經典生物化學分離純化的方法，他們鑒定到宿主細胞內的幾種特定的E2泛素轉移酶——UbcH2、UbcH5c和UbcH7——對于Tax的活力是必要的。他們進一步發現Tax是一個E3泛素連接酶，它能夠利用上述E2合成非錨定的混合型多聚泛素鏈(free mixed-linkagepolyubiquitin chains)。而這種泛素鏈在體外可以直接地激活IKK。

　　質譜系統彭超博士作為該項研究的合作者和共同作者，通過基于質譜技術的蛋白質組學方法幫助解析確定了這種非錨定的混合型多聚泛素鏈，并進行了初步的定量分析，為此項研究提供了強有力的專業技術支持，為成果的發表做出了積極貢獻。

　　這項研究揭示了Tax的新型生化功能以及它在激活IKK-NF-κB通路中具體的生化機制，闡明了前人研究中的諸多矛盾和疑問，為后續相關研究以及HTLV-1感染的治療提供了理論依據。

　    Tax激活IKK-NF-κB通路機制模式圖。在炎癥因子(如IL-1β)刺激細胞時，E3 TRAF6和E2 Ubc13/Uev2會合成K63連接的多聚泛素鏈，以此來激活TAK1激酶復合體，TAK1磷酸化激活下游的IKK激酶復合體，并最終使NF-κB通路激活。而當HTLV-1感染時，病毒編碼的蛋白Tax作為一個E3，能夠利用宿主細胞內的泛素化系統合成混合型連接的多聚泛素鏈，這種泛素鏈可以直接激活IKK激酶復合體，從而使NF-κB通路激活，造成慢性炎癥，并最終引起包括成年人T細胞白血病(ATL)在內的諸多疾病。