第一篇文章報(bào)道了通過單顆粒冷凍電子顯微技術(shù)(冷凍電鏡)解析的酵母剪接體近原子分辨率的三維結(jié)構(gòu)，第二篇文章在此結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了詳細(xì)分析，闡述了剪接體對(duì)前體信使RNA執(zhí)行剪接的基本工作機(jī)理。清華大學(xué)生命學(xué)院閆創(chuàng)業(yè)博士、醫(yī)學(xué)院博士研究生杭婧和萬蕊雪為兩篇文章的共同第一作者。
這一研究成果具有極為重大的意義。自1993年RNA剪接的發(fā)現(xiàn)以來，科學(xué)家們一直在步履維艱地探索其中的分子奧秘，期待早日揭示這個(gè)復(fù)雜過程的分子機(jī)理。施一公院士研究組對(duì)剪接體近原子分辨率結(jié)構(gòu)的解析，不僅初步解答了這一基礎(chǔ)生命科學(xué)領(lǐng)域長期以來備受關(guān)注的核心問題，又為進(jìn)一步揭示與剪接體相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論指導(dǎo)。
清華大學(xué)將于近期召開新聞發(fā)布會(huì)，介紹這項(xiàng)重大的科研成果。
另據(jù)《賽先生》對(duì)施一公的一篇專訪介紹，“這項(xiàng)研究成果的意義很可能超過了我過去25年科研生涯中所有研究成果的總和!”施一公振奮地表示：“我此前以通訊作者身份在《科學(xué)》、《自然》和《細(xì)胞》上發(fā)表的文章總共接近50篇，但我覺得這次的意義特別重大!”
6月24日，Nagai研究組的一篇論文于《自然》網(wǎng)站在線發(fā)表，其工作將剪接體所涉及的一個(gè)中心復(fù)合物tri-snRNP的分辨率提高到了5.9個(gè)埃米，一度引起轟動(dòng)。而此前人類對(duì)基因剪接體的認(rèn)識(shí)精度只有29個(gè)埃米。1埃米為10-10米，即把1米分成十億份，其之微小可以想見，因此Nagai的最新工作被稱為近原子尺度的結(jié)構(gòu)研究。
而施一公團(tuán)隊(duì)此次得到的結(jié)果不僅將精度由5.9個(gè)埃米提高到了3.6個(gè)埃米，而且其解析對(duì)象是真正的剪接體，而不是Nagai團(tuán)隊(duì)所取得的參與剪接體組裝過程的復(fù)合物，從而第一次在近原子分辨率上看到了剪接體的細(xì)節(jié)。
對(duì)于施一公團(tuán)隊(duì)的最新成果，很多同行給出了非常高的評(píng)價(jià)：將受諾獎(jiǎng)考慮。
一直以來，研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有三種主要方法：X射線晶體衍射、核磁共振以及單顆粒冷凍電子顯微鏡(冷凍電鏡)。而施一公所采用的冷凍電鏡技術(shù)在過去兩年里取得了革命性的進(jìn)展，一方面是它的照相機(jī)技術(shù)，一方面是其軟件分析的圖像處理技術(shù)，尤其是前者的進(jìn)步大幅提高了冷凍電鏡的解析能力。
施一公說：“如果沒有冷凍電鏡技術(shù)，就完全不可能得到剪接體近原子水平的分辨率。”
尤為幸運(yùn)的是，早在冷凍電鏡技術(shù)還遠(yuǎn)未成勢的2007年，清華大學(xué)就在上述三種方法中選擇了重點(diǎn)發(fā)展冷凍電鏡技術(shù)，如今清華擁有世界最大的冷凍電鏡系統(tǒng)。施一公把他和同事們當(dāng)年卓有遠(yuǎn)見的選擇歸于“幸運(yùn)”，他說“如果沒有冷凍電鏡肯定做不到今天的結(jié)果，而當(dāng)年確實(shí)沒想到冷凍電鏡會(huì)出現(xiàn)飛躍性的進(jìn)展。”
“幸運(yùn)”遠(yuǎn)不止是當(dāng)年選對(duì)了技術(shù)。除了儀器的進(jìn)步，在施一公看來，他們能領(lǐng)先競爭對(duì)手的主要原因是擁有極為成熟的樣品處理方法。“也就是說如何讓蛋白質(zhì)服服帖帖、性質(zhì)穩(wěn)定，成為適合結(jié)構(gòu)解析的樣品”，他半開玩笑地說“這是我們的獨(dú)門絕招，這個(gè)絕招即便寫出來，別人不在我的實(shí)驗(yàn)室做上一兩年也很難理解或吃透，因?yàn)檫@是師傅帶徒弟一點(diǎn)點(diǎn)積累起來的。”
除了靠譜的儀器、技術(shù)和學(xué)生，施一公說，“膽量”給了他們最大的驚喜。“本來我們的樣品不是最理想的狀態(tài)，學(xué)生有點(diǎn)不敢試，我說不妨上一下試試，最多就是不成功，只要有15埃的分辨率就很好了，結(jié)果算出來竟然有3.6埃。我們在今年整個(gè)4月份里做計(jì)算，那一個(gè)月突破連連、都跟做夢似的!”
