該研究發(fā)現(xiàn)一種新型stat3選擇性小分子抑制劑（yy201，論文內(nèi)代號為“yy002”），并證明其在包含胰腺癌在內(nèi)的多種腫瘤上，具有顯著抗腫瘤效果。yy201作為全球首款高活性雙功能磷酸化抑制劑，臨床前研究顯示對胰腺癌、三陰性乳腺癌、白血病等復雜難治性腫瘤具有優(yōu)異的治療效果。目前，宇耀生物yy201正在中美同步開展臨床ⅰ期研究，有望為全球腫瘤患者帶來新的曙光。

 

 

 

 

 

 

 

stat3靶點藥物開發(fā)

 

是全世界的共同難題

 

 

 

 

 

信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（stat3）作為人體重要的生理調(diào)控蛋白靶點，研究證實其對細胞生長的周期、免疫反應具有調(diào)控作用，且在多數(shù)腫瘤中高表達，在腫瘤及自身免疫疾病中扮演極為關(guān)鍵的角色，已成為治療上述疾病的“明星”藥物靶標。

 

 

 

由于stat3靶點界面相對平坦，無法提供藥物設(shè)計的“口袋”結(jié)構(gòu)，是公認的“難成藥靶點”，目前全球暫無相關(guān)藥物上市。目前，處于臨床研究階段的藥物活性較差且為單位點抑制劑，容易導致耐藥或治療效果不佳，患者亟需新產(chǎn)品的問世。

 

 

 

stat3發(fā)揮功能高度依賴其蛋白上的兩個開關(guān)——705位酪氨酸stat3tyr705及727位絲氨酸stat3ser727發(fā)生磷酸化（phosphorylation），從而激活蛋白質(zhì)。激活后的蛋白質(zhì)通過調(diào)控基因的表達、線粒體氧化磷酸化等功能，誘發(fā)腫瘤等疾病。

 

 

 

目前，全球stat3小分子抑制劑主要開發(fā)策略為單獨抑制pstat3tyr705，但抑制活性多數(shù)處于微摩爾水平，活性差極大限制其臨床運用；此外，現(xiàn)有stat3小分子抑制劑選擇性不強，無法在stat家族蛋白中高效選擇性抑制stat3，有較高的脫靶風險，藥物存在重大的安全性。基于此，需要藥企尋找新一代治療方案，開發(fā)更高活性及更高選擇性的stat3雙功能磷酸化抑制劑，將充分并特異性阻斷腫瘤內(nèi)stat3活性，為臨床患者帶去希望。

 

 

 

 

 

科學家團隊創(chuàng)業(yè)，

 

實驗室里的化合物變成病人手中的藥

 

 

 

 

 

“一款藥物從開始研發(fā)到成功上市一般需要耗費十年十億美金，我們核心研發(fā)團隊在十年前還在學校時候便聚在一起，開始著手stat3靶點的新藥開發(fā)。”宇耀生物ceo周文波介紹。

 

 

 

十年前，在華東師范大學讀博的周文波和陳煌（為本文共同第一作者），發(fā)現(xiàn)stat3蛋白在腫瘤、自身免疫性疾病等疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用，通過閱讀大量文獻調(diào)研該靶點，在時任華東師大學生命科學學院院長劉明耀的支持和指導下，著手圍繞stat3這個世界難題開展新藥的研發(fā)。

 

 

 

說干就干，盡管項目當時已在課題組內(nèi)立項，但是由于stat3藥物研發(fā)難度極大，靶點口袋光滑，設(shè)計的化合物很難結(jié)合上去；化合物制備步驟復雜，合成一批化合物需要幾十個步驟，耗費數(shù)周的時間；化合物需要在分子、細胞、動物等多個層面上驗證，并且多個藥物篩選體系一致性不好，很多時候都是一批化合物通過分子或者細胞體系中驗證，但是在動物體內(nèi)進行實驗時效果會大打折扣，或者出現(xiàn)藥物毒性問題，需要從頭構(gòu)建篩選體系，重新設(shè)計化合物母核，整個過程困難重重。最后經(jīng)過長達3年反復篩選及化合物優(yōu)化，最終研制出多款有潛在治療效果的單靶點抑制劑。

 

 

 

盡管這類單靶點抑制劑活性已經(jīng)全面領(lǐng)先目前的stat3單磷酸化抑制劑，但是結(jié)合stat3激活特點，團隊提出進一步提升化合物效果，考慮能否開發(fā)一類新化合物——stat3雙位點磷酸化抑制劑。“這個新思路極具挑戰(zhàn)性，當時全世界內(nèi)極少有團隊在研究”，周文波回憶當時的場景。

 

 

 

團隊重新著手開發(fā)stat3雙磷酸化抑制劑，這一次基于之前單磷酸化抑制劑開發(fā)經(jīng)驗，僅耗時2年便研制出了一類高活性、高選擇性的stat3雙功能抑制劑——yy201！這類抑制劑可在體內(nèi)外同時抑制stat3雙功能磷酸化，抑制活性及選擇性極佳，與處于臨床研究的多個stat3小分子抑制劑對比，yy201活性優(yōu)于上述抑制劑1000倍以上，也是目前全球第一款納摩爾活性級別的stat3雙磷酸化位點抑制劑，真正意義上的“全球首創(chuàng)”新藥。同時，yy201也具有藥物可口服、生物利用度高、體內(nèi)毒副作用低等優(yōu)良成藥性，有望成為未來治療胰腺癌、乳腺癌、白血病等多種疾病的潛在治療藥物！

 

 

 

 

 

 

 

當時，絕大多數(shù)的高校內(nèi)主要是從事基礎(chǔ)研究工作，大多數(shù)實驗室的研究成果最終的歸宿就是幾篇論文和專利，便埋頭再去做另外的課題了，好的實驗室成果很難轉(zhuǎn)化落地。

 

 

 

除yy201外，劉明耀團隊的多個立項項目篩選到一系列比已有藥物更加安全有效的小分子化合物，有些靶點甚至無上市藥物，這對癌癥患者來說或許是唯一能夠活下去的希望。劉明耀逐漸意識到，不能讓學術(shù)研究的成果僅僅停留在實驗室中，開始思考著如何將手中的成果轉(zhuǎn)化為救命的藥。隨后，和有同樣想法的周文波及團隊成員創(chuàng)建了宇耀生物，做真正從自已實驗室研發(fā)的創(chuàng)新藥。

 

 

 

依托“大零號灣”創(chuàng)新生態(tài)區(qū)，

 

走好創(chuàng)新的最后一公里

 

 

 

 

 

作為華東師范大學師生創(chuàng)業(yè)企業(yè)，依托于華東師大的創(chuàng)新成果，為了加強與高校之間的科研交流，公司選址時便將目光放在了“大零號灣”。現(xiàn)在回顧，周文波仍感嘆“是非常前瞻又有戰(zhàn)略意義的選擇”。

 

 

 

 

 

 

 

2023年上海科委聯(lián)合多家單位發(fā)布《推進“大零號灣”科技創(chuàng)新策源功能區(qū)建設(shè)方案》，具象化了“大零號灣”的未來發(fā)展戰(zhàn)略，坐擁上海交大和華東師大兩所上海“雙一流”高校和園區(qū)內(nèi)1000多家創(chuàng)業(yè)企業(yè)，依托區(qū)域高校院所的高密度創(chuàng)新資源和高水平創(chuàng)新能力，通過企業(yè)發(fā)揮主體作用，以市場需求為導向，融合創(chuàng)新鏈、產(chǎn)業(yè)鏈和人才鏈，實現(xiàn)產(chǎn)學研精準對接，開放式科創(chuàng)街區(qū)初具規(guī)模。

 

 

 

新藥研發(fā)是知識密集型產(chǎn)業(yè)，需要深厚的研究基礎(chǔ)和專業(yè)的臨床指導，宇耀生物通過與華東師大、同濟大學、復旦大學等高校以及瑞金醫(yī)院、浙江大學第一附屬醫(yī)院、中山大學腫瘤防治中心等醫(yī)院，以技術(shù)開發(fā)、研究合作等形式開展“產(chǎn)學研醫(yī)”一體化合作模式，開展技術(shù)交流和技術(shù)攻關(guān)，充分調(diào)動各方的優(yōu)勢，鏈接多方資源，推進產(chǎn)品管線的研發(fā)。

 

 

 

借助“大零號灣”的良好創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)生態(tài)環(huán)境以及上海市各項政策扶持，宇耀生物在成立不到四年的時間內(nèi)，便成長為一家處于臨床研究階段的生物科技企業(yè)，先后獲得高新技術(shù)企業(yè)、閔行區(qū)“專精特新”小巨人企業(yè)、閔行區(qū)科技創(chuàng)業(yè)新銳企業(yè)等稱號，承擔多項市區(qū)級科研項目。

 

 

 

 

 

 

 

宇耀生物堅持科技創(chuàng)新驅(qū)動的發(fā)展理念，除了堅持在gpcr靶點上，還在“難成藥靶點”賽道首創(chuàng)“超級分子膠”技術(shù)。該技術(shù)憑借創(chuàng)新獨特的作用機制，破局目前難成藥靶點藥物研發(fā)困境，2022年在國家科技部第二屆“全國顛覆性技術(shù)創(chuàng)新大賽”中獲得專家評委的高度認可，獲得全國賽獎項。

 

 

 

宇耀生物的產(chǎn)學研醫(yī)合作新范式正逐漸成為“大零號灣”的產(chǎn)學研發(fā)展的名片，也為其他同類公司提供新方案。