圖為高效制備基因編輯靈長類模型 中科院供圖
記者從中國科學院獲悉，該院動物研究所和生物物理研究所的研究團隊，結合非人靈長類動物模型、人類干細胞模型及基因編輯技術，首次揭示了可調控靈長類動物出生前發育程序的關鍵分子開關，首次揭示了靈長類和嚙齒類動物在衰老調節通路方面的巨大差異，為開展人類發育和衰老的機制研究奠定了重要基礎。該成果于北京時間8月23日在國際學術期刊《自然》上在線發表。
衰老是人類不可避免的生命階段，它是機體生理功能隨時間逐漸退化的過程，是神經退行性疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病和惡性腫瘤等慢性疾病的最大風險因素。科研人員介紹，衰老進程由遺傳和表觀遺傳因素共同調控，因此，理解衰老的遺傳和表觀遺傳基礎是延緩衰老和防治衰老相關疾病的重要前提。
早在1999年，人們就發現Sir2基因具有延長釀酒酵母壽命的作用，因此被稱為“長壽基因”。在嚙齒類動物中，Sir2的同源基因SIRT6也被認為參與了衰老及壽命的調控。據科研人員介紹，過量表達SIRT6能夠延長雄性小鼠的壽命，而敲除SIRT6則會使小鼠表現出脊柱彎曲，骨質疏松，腸道上皮受損，端粒縮短等加速衰老的表型，且小鼠壽命縮短至約1個月。
由于SIRT6在功能上鏈接著表觀遺傳穩態、基因組穩定性和代謝調控，因此SIRT6被認為是經典的“長壽蛋白”，并成為人們試圖延緩衰老的重要靶標。然而，迄今為止幾乎所有SIRT6作為“長壽蛋白”的證據均來源于小鼠和其他低等模式生物，SIRT6能否在靈長類動物中發揮類似的功能尚不清楚。
在這種情況下，研究團隊經過三年的不懈努力，首次實現了SIRT6在非人靈長類動物中的全身敲除，獲得了世界上首例特定長壽基因敲除的食蟹猴模型。
研究發現，與SIRT6敲除小鼠表現的加速衰老表型明顯不同，SIRT6敲除的食蟹猴在出生數小時內即死亡。
多項分析結果顯示，SIRT6敲除的食蟹猴未見加速衰老表型，卻表現出嚴重的全身發育遲緩。新生SIRT6敲除猴的腦、肌肉及多種其他器官組織均表現出明顯的胚胎期未成熟的細胞和分子特征。
此外，利用人類干細胞模型開展的研究表明，SIRT6缺乏也可阻滯人類神經干細胞向神經元的分化。
進一步的分子機制研究發現，SIRT6可以通過介導長鏈非編碼核糖核酸H19印記調控區的組蛋白去乙酰化來反式抑制H19的表達，而SIRT6的缺乏則會在靈長類動物神經前體細胞中引起H19表達的異常上調，進而導致腦發育遲緩。
此次研究成果有何重大意義？對此，科研人員指出，研究首次結合非人靈長類動物模型、人類干細胞模型及基因編輯技術揭示了可調控靈長類動物出生前發育程序的關鍵分子開關，為研究人類出生前發育遲緩綜合征提供了重要的模型體系。此外，該研究首次揭示了靈長類和嚙齒類動物在衰老調節通路方面的巨大差異，為開展人類發育和衰老的機制研究，以及相關疾病的干預奠定了重要的基礎。
