“0”的突破：2017年6月2日，中國正式加入國際人用藥品注冊技術協調委員會(ICH)；
 
“2”：2017年8月30日，美國FDA批準諾華的CTL019作為全球首個CAR-T療法正式上市；時隔不到50天，2017年10月19日，美國FDA批準Kite 的Yescarta作為全球第二款CAR-T療法上市；
 
“2”：2017年上半年，美國FDA批準相繼批準了兩款PD-L1抗體的上市：輝瑞/默克的Avelumab和阿斯利康的Durvalumab；
 
450億美元：據ChinaBio統計，中國生命科學領域VC/PE在過去30個月中已經籌集了450億美元，投資了120億美元；
 
300億美元：據ChinaBio統計，中國生命科學領域基金于2016年募集資金200億美元，而這一數字在2017年達到了300億美元
…….
 

2017年，CAR-T細胞治療領域，PD-1/PD-L1領域，生物類似物領域全線開花結果。與科研和臨床相配套的便是資本的投入與政策的優化，有目共睹的是，這一年巨量資本的注入和中國生物制藥政策的逐步完善無一不加速著生物制藥領域前進的步伐。
 

生物藥物與傳統化藥在研發和生產中存在的很大的差異，生物藥物通常指由多肽或者蛋白構成的細胞因子、單克隆抗體等，其合成場所為活體細胞，包括原核表達系統(大腸桿菌、乳酸菌、芽孢桿菌等)，真核表達系統(酵母系統、昆蟲系統)和哺乳動物細胞表達系統(CHO細胞、CHO-K1SV細胞、CHO-S細胞、HT-1080細胞、HEK293細胞等)，這些菌體與細胞的生產環境與生產過程需要準確的分析與量化，因此工程菌與工程細胞的生長過程的精準分析技術對于優化生產工藝，提高目的產物的產率具有至關重要的作用。

在這一工藝領域，羅氏推出的Cedex Bio新一代生物過程分析系統，能夠用于菌體或細胞的代謝物、底物濃度的準確分析，實時監測和優化整個發酵過程。Cedex Bio單機支持多參數培養系統，包括哺乳動物細胞、細菌和酵母，運用可靠的光度測量技術獲得高檢測靈敏度和廣泛的動態范圍，能夠獲得比酶膜法更準確穩定的數據。Cedex Bio自動稀釋功能可以減少重復的取樣和跟進測量操作，單臺系統可覆蓋多達二十三個檢測參數，采用即插即用型試劑，無縫數據集成功能和直觀的用戶界面，讓監測過程更友好高效。

 
以葡萄糖分析為例，和傳統的膜技術相比，經Cedex Bio得到的數據具有更好的準確性、精密性、靈敏性和線性。在葡萄糖、乳酸、氨、乙酸、乙醇、谷氨酸、谷氨酰胺、鈉、鉀、LDH、IgG等參數分析中，和傳統的電流法、光度法、HPLC法和離子選擇性電極法相比，Cedex Bio系統具有檢測準確快速及一體化的優勢。因此Cedex Bio能夠廣泛適用于生物藥物的研發、生產和質控等環節。
 

一次性生物反應器
傳統的不銹鋼系統的弊端相信大家都熟知，那就是靈活性極差，一個不銹鋼系統一旦建成，那么在很大概率上就只能適用于一種生物制品的生產，這就給企業帶來了巨大的成本負擔。一次性使用系統之所以被迅速接受，除了能降低成本外，一次性系統還可以節約生物藥制造過程中反復清洗、滅菌、消毒的過程，為制藥企業節約了生產時間。
 
2017年5月16日，勃林格殷格翰宣布，使用一次性生物反應器的生物制藥生產基地正式啟用。作為國內首批開展生物制藥合同生產(CMO)的試點企業之一，勃林格殷格翰將為全球客戶提供從工藝開發到臨床試驗的全方位服務。
 

大型生物反應器

生物制品生產工藝的開發過程一般需要經歷工程細胞庫的構建、搖瓶工藝開發、小試工藝開發、中試放大、生產發酵、目的蛋白的純化和制劑等步驟。在生產過程中，生物反應器的體積直接決定了每一批次得到的目的蛋白的質量，在我國由于大型生物反應器制造工藝的限制，萬升級別的生物反應器極其罕見。這些生產中所面臨的困難同樣是制約我國生物制藥產業發展的瓶頸。
 
可喜可賀的是，2017年12月6日，上海藥明生物宣布其3萬升生物制藥生產基地正式全面投產。該基地是目前世界上最大的使用一次性反應器的生物制藥GMP生產基地，同樣是目前我國已投產的最大的生物藥生產基地之一。在該生產基地中，藥明生物已有134個項目在運行，其中35個項目已經進入一二期臨床試驗階段，92個處在臨床前階段。這一基地的投產標志著我國在大型生物反應器上的制造能力及應用大型生物反應器的協同能力得到了顯著提升。
 

模塊化生物制藥工廠

生物藥物從研發到上市，耗時漫長，也牽制了大量的資金。究其原因，除了研發與臨床階段無法避免的高耗時外，符合GMP要求的工廠建設同樣耗費了大量時間，那么如何縮短建設時間？GE醫療給出了解決方案，去年年初，喜康生物與GE醫療宣布首個采用GE醫療模塊化生物制藥解決方案KUBioTM 的生物制藥工廠在武漢正式落成。該方案將全球制藥生產線建設領域比較標準的三年時間縮短為一年，顯著加速了創新型生物藥物的上市速度。時至今年，GE醫療KUBioTM模式復制到廣東，在中新廣州知識城建立了模塊化生物制藥工廠集群，為新藥研發成果轉化提供“一站式“公共服務平臺。
 

PD-1/PD-L1抗體喜訊不斷
PD-1/PD-L1免疫療法旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者生存。PD-1/PD-L1抗體自2014年經FDA批準以來，一直作為明星領域備受矚目，截止現在五種已經上市的PD-1及PD-L1抗體已被批準用于11種腫瘤的治療。目前已經上市的PD-1/PD-L1單抗藥物有默沙東的Keytruda(pembrolizumab)、百時美施貴寶的Opdivo(nivolumab)、羅氏的Tecentriq(Atezolizumab)、默克的Bavencio(Avelumab)和阿斯利康的Imfinz(durvalumab)五款藥物，而以上抗體均于2016到2017年內在中國開展了臨床試驗。除以上這些制藥巨頭外，國內制藥企業在PD-1/PD-L1單抗方面的布局同樣緊隨其后，恒瑞醫藥、信達生物、百濟神州的PD-1/PD-L1單抗已處于III期臨床，君實生物的PD-1/PD-L1單抗已處于II期臨床。

國內企業PD-1/PD-L1單抗的臨床進展

盡管在今年6月以來，FDA考慮到PD-1/PD-L1單藥療法、聯合泊馬度胺或來那度胺或與其他藥物的組合療法治療復發性或難治性多發性骨髓瘤(MM)患者的風險大于潛在受益，相繼叫停了施貴寶Opdivo組合療法、新基Imfinzi組合療法治療血液腫瘤的數項臨床試驗。但就在近日，FDA已解除了基于PD-1腫瘤免疫療法Opdivo(nivolumab)的組合療法治療MM的2項臨床研究CA209039和CA204142的部分暫停禁令，PD-1/PD-L1抗體在血液腫瘤的臨床研究得以繼續進行。
 
2017年11月2日，百時美施貴寶提交的PD-1單抗Opdivo的上市申請(JXSS1700015)獲得CDE受理。Opdivo成為第一款在中國提交上市申請的PD-1/PD-L1單抗，預計將在2018年初獲批上市。時隔不久，百時美施貴寶相繼宣布：基于一項針對經治晚期或轉移性非小細胞肺癌患者評估nivolumab對比多西他賽療效的III期臨床研究CheckMate-078的結果表明，在接受nivolumab治療的患者中觀察到顯著的總生存(OS)獲益；III期臨床研究CheckMate-025結果表明在既往接受過治療的晚期腎細胞癌患者中，Opdivo治療組相比依維莫斯治療組中患者的中位生存期和3年生存率顯著提升。
 

目前，科學家們發現PD-1/PD-L1單抗的治療作用不僅僅局限于腫瘤治療方面，同樣對具有起免疫缺陷癥狀的AIDS具有治療作用。研究者們發現使用PD-1/PD-L1單抗治療感染了HIV的肺癌患者時，患者體內HIV感染細胞儲存庫(the reservoirs of cells)呈現出了劇烈而持續的下降。
 

隨著近期阿達木單抗(修美樂)，依那西普(恩利)，英夫利西單抗(類克)等一批重磅級原研生物藥(其中“藥王”阿達木單抗2014-2017年均銷售額均為150億美元左右)專利的陸續到期。生物類似物面臨著巨大的市場機會。目前已經有近50種生物類似物在研發當中。
 
在2017上半年，FDA正式批準了韓國三星Bioepis的Renflexis (infliximab-abda)作為一款英夫利昔單抗的生物類似物上市。這是繼FDA批準山德士首款生物類似物(filgrastim-sndz)后批準的第五款生物類似物。山德士近日宣布，歐洲藥品管理局(EMA)已受理該公司提交的pegfilgrastim(培非格司亭)生物仿制藥上市許可申請(MAA)。
 
2017年12月2日，Mylan和Biocon公司宣布， FDA正式批準首款赫賽汀生物類似物Ogivri(trastuzumab-dkst)上市，用以治療包括過度表達HER2的乳腺癌和轉移性胃癌。值得注意的是，這也是針對這兩種特定癌癥的第一款生物類似藥。

而更多的生物類似物研發管線還在緊鑼密鼓地推進中，相比于化學仿制藥，生物類似物的上市價格與原研藥相比降幅不大，這也為生物類似物研發生產企業提供了更大的利潤空間。無論于患者還是于企業，生物類似物時代的到來所帶來的利益都是巨大的。