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Nature:走向整合的結構生物學技術

   2025-07-12 sciencenet581
    從一類技術角度來說,直接和間接獲得諾貝爾獎的技術非結構生物學莫屬。經過半個多世紀的耕耘,這一技術現在到了快速收割的季節。現在代表結構生物學技術的多種技術正在走向整合,但整合技術仍然需要進一步推動和推廣

Nature:走向整合的結構生物學技術

  從一類技術角度來說,直接和間接獲得諾貝爾獎的技術非結構生物學莫屬。經過半個多世紀的耕耘,這一技術現在到了快速收割的季節。現在代表結構生物學技術的多種技術正在走向整合,但整合技術仍然需要進一步推動和推廣。

  上世紀50年代,開文迪許實驗室M.Perutz J.Kendrew用X-射線晶體衍射技術獲得了球蛋白結構。X射線晶體衍射技術的應用,使人們可在晶體水平研究大分子的結構,在分子原子基礎上解釋了大分子。1962年,Waston和 Crick因基于結構生物學技術的研究結果發現了DNA雙螺旋結構獲得了諾貝爾生理學與醫學獎,M.Pertt和J.Kendrew獲得了同年的諾貝爾化學獎。

  60-70年代,開文迪許實驗室又發展了電子晶體學技術,研究對象主要是有序、對稱性高的生物體系,如二維晶體和高對稱性三維晶體。70-80年代,多維核磁共振波譜學使研究水溶液中生物大分子成為可能,溶液中生物大分子更接近于生理狀態。

  80年代,冷凍電子顯微鏡出現,這種技術不僅能夠研究生物大分子在晶體狀態和溶液狀態的結構,且能夠研究研究復雜大分子體系和超分子體系,如核糖體、病毒、溶酶體和線粒體等。

  雜交或整合方法把多種結構生物學方法結合在一起,大大推動了結構生物學的研究。熒光能量共振轉移(FRET)是20世紀初發現的,隨著綠色熒光蛋白應用技術的發展,FRET已經成為檢測活體中生物大分子納米級距離和納米級距離變化的有力工具,在生物大分子相互作用分析、細胞生理研究、免疫分析等方面有著廣泛的應用。

  冷凍電子顯微鏡技術通過快速冷凍的方法進行固定的,克服了因化學固定、染色、金屬鍍膜等過程對樣品構象的影響,更加接近樣品的生活狀態。研究對象非常廣泛,包括病毒、膜蛋白、肌絲、蛋白質核苷酸復合體、亞細胞器等等。所研究的生物樣品既可具有二維晶體結構,也可是非晶體。由于對于樣品分子量沒有限制,突破了X-射線晶體學只能研究三維晶體樣品和核磁共振波譜學只能研究小分子量樣品的限制。計算機技術則可以將各種信息進行整合,從而可以獲得接近真實的三維分子模擬數據。

  現在結構生物學研究越來越多地依賴這種整合技術。2012年加州大學Andrej Sali等解析了26S蛋白酶體的結構。這種結構在許多神經退行性疾病的神經細胞都存在異常。現在科學家正利用這種結構作為模型開發能調節蛋白酶體活性的藥物。今年另外一個小組利用整合技術分析決定感染細胞的艾滋病蛋白結構,利用這種結構開發治療艾滋病的藥物。整合技術也被用在解析核糖體結構。核糖體是細胞制造蛋白質的細胞器,是實現基因表達的關鍵機構。

  目前的蛋白數據庫存在一些問題,如這些數據主要依靠晶體結構數據,缺乏對其他相關數據的整合,這一問題給結構生物學領域提出要求應該大力推動整合技術的發展。10月6-7日,由4個機構組織了一次整合結構生物學培訓班,以推動結構生物學技術的擴展和引領大家將結構和疾病結合起來研究。

  參加學習的大部分學員都支持應該采用標準模式描述多方面的數據,這有利于其他學者整合和利用這些數據。但由于結構數據往往十分巨大,如何有效儲存和獲取這些數據仍然存在一些問題。會議結束時達成一項共識,將申請經費構建一種“分子機器”數據庫中心。

  歐洲分子生物學實驗室細胞生物學家Jan Ellenberg說,獲取全部分子結構的數據是結構生物學的目標,這個愿望或許能在10或20年后實現。

 
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