2013年度生物制藥領域的重大頭條可謂"四大"：大手筆、大數據、大裁員、大爭議。同時，NIH和FDA因政治口水戰而陷入關門16天。本文將盤點過去12個月內生物制藥領域發生的"四大"事件始末。
理想豐滿、現實骨感：FDA勒令23andMe停止售賣基因檢測裝置
23andMe公司于2007年開始提供解譯基因組服務。該公司由Google聯合創始人SergeyBrin前妻AnneWojcicki創立。該公司試圖幫助世界各地的人獲取自己的基因數據，并利用這些數據改善生活。23andMe目前已拿到1.61億投資，其中Google、Milner、NEA等都是其投資方。
23andMe在提供個人基因檢測服務的公司中頗有名氣，主要得益于親民的價格及便利性。用戶只需花費99美元，將2.5毫升唾液放入試管寄到23andMe公司，即可進行DNA測試。數周后，客戶便可在線查看檢測結果。通過該項測試，客戶可以了解自己的家族起源、遺傳性疾病和過敏藥物等。
科技帶來進步，也帶來問題，如果恰跟食品或醫療有關的話，FDA定會閑不住。FDA已勒令初創公司23andMe停止售賣其基因檢測裝置，甚至還附上一封信說，既然23andMe提供的是疾病診斷、預防、緩解、治療方面的服務，那么在上市之前就要接受其監管。好不容易搞個創新，居然不拿FDA當干部。
之前23andMe就向FDA提交過批準DNA檢測裝置的申請，但被FDA否定了。人們若真按照檢測結果行事也是有風險的，檢測失誤導致人們恐懼或其他健康損失。同時，23andMe的服務很可能會波及保險公司的既得利益，如果人們都通過基因檢測來預知自己身體狀況，或者根據檢測數據診斷出可能得病的人都去上保險了，保險公司是有理由擔憂的。
23andMe對FDA的態度良好，積極配合，畢竟做得還是生意嘛。23andMe表示，該公司將繼續為用戶提供血統相關的基因檢測及原始基因數據，但無健康分析。目前，23andMe已經積累了40萬個人用戶的DNA數據，這對基因研究人員來說是一筆寶貴的信息。當然，FDA也受到諸如遏制創新之類的指責。
藥物進展：新型丙肝、糖尿病、呼吸疾病、以及癌癥藥物相繼獲批
一系列丙肝新藥獲FDA批準。其中吉利德(Gilead)的Sovaldi(Sofosbuvir)是首個獲批可用于丙肝全口服治療方案的藥物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統注射藥物干擾素的需求。強生(JNJ)的新藥Olysio(simeprevir)被批準與聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林(ribavirin)，用于基因型1慢性丙型肝炎成人患者代償性肝臟疾病(包括肝硬化)的治療。
年初，FDA批準強生旗下Invokana(canagliflozin)片結合飲食與鍛煉，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。Invokana是一種新類型的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑藥物，也是首個獲批的該類型糖尿病治療藥物。2月，FDA在同一天批準了三種治療糖尿病的藥物。武田(Takeda)公司治療糖尿病的藥物Nesina也在其中。作為這次通過的三種治療糖尿病的藥物之一，Nesina是一種DPP-4抑制劑。2009年以來，武田公司曾經先后兩次提請FDA審批但由于會引起心臟和其他器官的病變而被否決。此次Nesina藥物獲得審批，將在一定程度上彌補公司因為另一種糖尿病藥物Actos的專利到期而造成的影響。另外，此次通過FDA審核的另外兩種藥物Kazano和Osenia中也都含有Nesina成分。
5月，FDA批準葛蘭素史克(GSK)與治療先鋒(Theravance)公司的新藥BreoEllipta用于長期維持治療包括慢性支氣管炎和/或肺氣腫在內的慢性阻塞性肺病(COPD)患者氣流阻塞，該藥物為糖皮質激素糠酸氟替卡松(FF)和長效β2受體激動劑維蘭特羅(VI)的吸入型復方藥物粉末，可每日吸入一次。BreoEllipta還被批準用于減少患者的慢性阻塞性肺病發作。
獲批的癌癥藥物包括Celgene公司的治療多發性白血病藥物Pomalyst(pomalidomide)。而,羅氏(Roche)旗下基因泰克(Genentech)的單抗藥Gazyva(Obinutuzumab或GA101)，與苯丁酸氮芥聯合用藥用于治療之前未經治療的慢性淋巴細胞性白血病(CLL)，是首個獲得FDA突破性藥物稱號。基因泰克的另一款藥物Kadcyla(ado-曲妥珠單抗emtansine)同樣獲批，成為有HER2-陽性、晚期(轉移)乳癌患者一種新治療。葛蘭素史克的2種黑色素瘤新藥Tafinlar(dabrafenib)和Mekinist(trametinib)，以及隨套基因突變診斷試劑盒也均獲得了FDA的批準。Tafinlar為BRAF抑制劑，作為一種單藥口服膠囊，適用于攜帶BRAFV600E突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤成人患者的治療。Mekinist為首個MEK抑制劑，作為一種單藥口服片劑，適用于攜帶BRAFV600E或V600K突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤成人患者的治療。此外，FDA批準了拜耳(Bayer)的Xofigo(radium223dichloride，鐳223二氯)用于有癥狀骨轉移及無已知內臟轉移的閹割性前列腺癌(CRPC)患者的治療。Xofigo的優先審查資格日期為2013年8月，但FDA提前3個月完成了審查。
基因專利之爭：美國聯邦最高法院最終宣判基因專利無效
BRCA1和BRCA2這兩個基因與乳腺癌和子宮癌的發病密切相關，了解兩個基因的情況，能為患者提供一系列的預防和保護措施。BRCA1基因的發現和致病相關性是Mary-ClaireKing博士在1990年發現，盡管當時她的研究是受政府資助，但是其的研究成果卻被私人化，成為生物技術公司MyriadGenetics壟斷銷售的獨門武器。MyriadGenetics為兩個與乳腺癌及卵巢癌相關的基因申請了專利，也因此面臨訴訟，并形成拉鋸戰。起訴方認為DNA不適于作為專利保護的對象，有礙對這兩個基因開展科學研究以及病人據此得到相應的治療。
今年6月，美國最高法院做出了判決，人類基因不得申請專利，法官認為，"自然產生的DNA片段是大自然的產品，應當遵循自然的法則，不能僅僅因為該片段是被分離出來的就有權申請專利"。法院的這一判決使得美國MyriadGenetics公司已注冊的兩個人類基因(BRCA1和BRCA2)專利無效。但合成DNA(或cDNA)，即在實驗室中經過修改的遺傳物質片段，可以獲得專利保護，因為合成過程涉及人的參與。
BRAC基因診斷檢測分析的收入占Myriad公司去年整個財年總收入的74%，業績達1.29億美元。這也難怪Myriad會坐不住板凳，與爭搶自己生意的對手撕破臉皮，正面交鋒。他們從多個層面進行反擊，他們每年為100萬患者提供服務，為經濟困難的患者減免基因檢測的費用，他們建立了最大的臨床和遺傳數據庫，很多不明臨床意義的突變在大量的臨床研究數據之下變得更加清晰，BRCA相關的研究論文更是9000多篇，他們不認為他們的專利影響了科學研究。同時，Myriad公司并未坐以待斃，BRAC基因診斷檢測在Myriad的下一財年中所占比例將有所下降，從九月開始，他們將推出幾種新的基因檢測，涵蓋乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、胰腺癌、子宮癌、黑色素瘤等六大癌癥的25個基因板塊，標價在4000美元到5000美元之間，其他新的基因檢測如黑色素瘤及肺癌等將在2015年夏天上市。
IPO市場：生物制藥公司魅力盡展
生物醫藥企業往往最需要資本市場的支持。美國的生物技術產業發展這么快和發達，與其成熟的資本市場和金融投資服務有密切關系。截止今年10月，至少55家治療、診斷和工業相關的生物制藥公司公開上市。專注于生命科學領域的金融服務公司及博樂集團(Burrill&Co)指出，首次公開募股(IPO)共為該行業吸收了62.36億美元。作為今年繁忙的IPO市場中的一個重頭戲，輝瑞旗下動物藥品、保健品公司碩騰(ZoetisInc.)通過IPO籌資22億美元，這將成為自FacebookInc.上市以來美國公司最大的一樁IPO交易。此外研發外包公司(CRO)昆泰募集5.25億美元。眼科疾病治療藥物企業Ophthotech公司募集1.67億美元開展抗PDGF治療濕性老年黃斑變性(AMD)藥物Ⅲ期Fovista臨床試驗。還有一批生物技術公司也在為即將啟動的IPO做積極準備，其中包括中國的華大基因研究院(BGI)在尋找公司的結構測序業務的首次公開發行的機會。
工作觀望：醫藥大佬進入“裁員模式”
"家家有本難念的經"，這句話如今套在大型制藥公司身上，可謂太貼切不過了。其一輪接一輪的裁員以削減開支，何時到頭。美國制藥公司默沙東在2013大揮裁員棒，10月，默沙東宣布計劃裁員8500人，并重組其研發部門，以爭取在2015年底前將年度運營成本削減25億美元。，加上之前宣布的7500人裁員計劃，這兩次裁員的數量約占該公司員工總數的20%。默沙東此舉是在效仿競爭對手削減研發支出以支撐獲利的做法，將業務重點放在最有可能通過監管審批，并能帶來可觀營收的產品上。默克將放棄研發成功機率不大的產品，并計劃停止研發部分已進入后期試驗的產品，還欲將部分產品授權給其它公司。
2012年，阿斯利康(AstraZeneca)開始了不斷的裁員。當年2月2日，公司拋出2013年前裁員7350人的計劃。隨即阿斯利康美國公司開始裁員24%，德國公司裁員400人。但阿斯利康并未就此止步，今年3月，阿斯利康再次裁員3900人，包括2300個銷售、行政崗位，1600個研發崗位。但這幾次裁員潮都未涉及中國，相反阿斯利康還試圖擴大在華銷售份額。此外還包括禮來制藥(EliLilly)計劃在一次主要的重組中裁員1245名美國銷售代表，占美國生物醫藥銷售人員總數的30%;諾華(Novartis)裁掉其子公司視康(CIBAVISION)將近1000人;遠藤(EndoHealthSolutions)在7月份敲定了一項降低成本和約700人的裁員計劃，旨在應對仿制藥對其主打止痛藥OpanaER的沖擊，以期從困境中走出。
世界最大仿制藥制造商之一以色列梯瓦制藥公司(TEVA)宣布2014年全球裁員10%，大約5000名員工，以精簡業務并提高效率。但最終因飽受指責和政府壓力而放棄。專業人士表示，大型制藥公司之所以紛紛裁員，緣于研發部門投入回報比的問題，新研制的藥物遲遲無法獲得理想的市場回報，而企業原本的專利藥支撐也因為專利即將到期的影響陷于危機之中。
法律訴訟：幾家歡喜，幾家憂
2009年，馬里蘭州立法通過DNA采集法(DNACollectionAct)，允許警方向已經被起訴但尚未定讞之犯罪嫌疑人采集DNA樣本。在這之前法律只允許采集罪犯嫌疑人的指紋，或者被判決有罪的犯人的DNA。美國大約有26州立有與馬里蘭州類似的法案。然而，該法案卻引發了隱私權利與公眾安全之平衡的爭論。
此次爭議爆發于AlonzoJayKingv.StateofMaryland案，案件中AlonzoJayKing在2009年被起訴暴力攻擊，且因此被警方采集DNA，他的DNA被用來和一些未破的案子的DNA樣本庫做對比后，發現與2003年一宗強奸案件所遺留下的DNA樣本符合，導致AlonzoJayKing被指控強奸罪。本案經AlonzoJayKing上訴高等法院后，高等法院認為調查人員采集DNA并以之與舊案件進行比對，已經侵犯了美國憲法第四修正案所賦予人民的合理隱私權，屬于不合法的搜索，并據此判決禁止向犯罪嫌疑人采集DNA樣本。進入2013年最后一個月，大法官作出了裁決，最高法院5：4票裁決馬里蘭州一部允許搜集"嚴重罪行"嫌疑犯的DNA的法律沒有違憲。
從母親血液中提取胎兒DNA進行遺傳學檢測的技術正在逐漸成熟，家長們也能夠借助這項技術提前知道胎兒的遺傳有無異常情況。西格諾公司(Sequenom)早在2005年就為對母體血液中的游離胎兒DNA進行檢測的技術申請了專利，因此公司尋求法院禁止AriosaDiagnostics等公司提供或販售產前檢查。
今年11月，加州北區地方法院宣布該產前診斷專利無效，駁回西格諾公司對AriosaDiagnostics提起的禁止令臨時動議。法官SusanIllston表示該專利存在"優先占有自然現象的風險"。但西格諾公司正式表態稱，它完全不同意該判決，并決定上訴到華盛頓哥倫比亞特區聯邦巡回法院。
推動這些公司打這場官司的背后動機還是巨大的產前診斷市場的誘惑，因為這項診斷業務很有可能會成為常規的產前檢查業務。觀察家們估計這種非侵入式的產前診斷技術將讓美國每年接受產前診斷的孕婦數量從目前不到10萬人增加到至少每年300萬人。
收購戰：大型制藥公司各顯神通
到2016年年底，合計將有104個重要藥物失去專利保護。分析認為，為彌補專利到期所造成的損失，許多大型綜合制藥公司正在積極地尋求收購規模稍小但卻手握專利的生物醫藥企業，來獲得新的藥物充實研發管線。安進(Amgen)收購Onyx生物制藥的交易給平靜似水的醫藥并購市場激起了一層波瀾，助推Onyx制藥股票大幅飆升。該項交易將使安進公司獲得Onyx研發的治療多發性骨髓癌的新型藥物Kyprolis的全部權利。此外，安進還將獲得來自Onyx制藥與拜耳公司(Bayer)聯合銷售的肝癌和腎癌(Pfizer)正在研發的一種實驗性乳腺癌藥物未來的特許使用金。
但這僅是今年以來的第二大百億數并購交易，第一大宗這樣規模的交易是賽默飛世爾科技公司(ThermoFisherScientific)以136億美元(外加承擔22億美元的債務)收購美國生命技術公司(LifeTech)。此項交易已獲得雙方董事會的一致批準，在獲得生命技術公司股東及監管機構的批準后，預計交易將于2014年初完成。對生命技術的收購將增強賽默飛世爾在科學研究、基因分析及應用科學領域的實力。賽默飛世爾最近幾年頻頻收購，2011年和2010年分別以35億美元、21億美元收購Phadia、Dionex。
而在前一年，生物制藥行業沒有一宗金額達到百億或以上水平的并購交易。其他大宗交易還包括：加拿大制藥商Valeant以87億美元收購全球眼保健公司博士倫，Perrigo公司以86億美元收購愛爾蘭Elan公司，仿制藥生產商阿特維斯(Actavis)以85億美元收購華納奇考特制藥公司(WarnerChilcott)，葛蘭素史克耗資30億美元收購人類基因組科學公司(HGS)等。
但并不是所有的收購都成功，PharmAthene制藥和TheracloneSciences制藥在8月計劃合并成一個完全集成和多樣化的生物制藥公司，但因聯邦資金未資助TheracloneSciences制藥的TCN-032流感抗體開展Ⅲ期臨床試驗而流產。
隨著越來越多的生物制藥公司公開上市，市場分析人士的收購目標清單預計將在短期內進一步擴大。而長期發展趨勢則難以預料，不過，對那些正在尋找線索的投資者來說，他們也許會更少地依賴華爾街的分析人士，而更多地重視一些基本面，比如研發線的增強，與他人的合作，研究和試驗轉化成為數百萬或數十億美元銷售額的能力等等。
年度人物：辭職，創新，監禁，諾獎
10月，梯瓦制藥公司(TEVA)的CEO、總裁JeremyLevin正式下臺，距離其推行大規模裁員方案僅一個月，距其在梯瓦任職僅18個月，取代他的是梯瓦CFOEyalDesheh。2012年5月，Levin以BMS全球副總裁的身份加入梯瓦，并在短暫的任期中做了很多激烈的變革，然而股市并不看好。而2012年銷售額達40億美金的王牌產品Copaxone也面臨專利到期危機，FDA將原本2015年11月的到期時間提前至2014年5月。Levin措手不及，推出了15億美元到20億美元的成本削減計劃，其中包括5800人裁員、關閉工廠，此外還有采購和供應鏈的轉移。
CraigVenter曾在2010年創造了世界上第一個人造生命：人工構建DNA基本構建塊并將其移植到另一個細胞，從而形成一個細菌基因組。今年，他和在馬里蘭州J.CraigVenter研究所的團隊建立了一個生物數字轉換器，用于將生物信息轉換成數字信息。"我們找到了一種方法，可以以光速移動蛋白質、病毒和單人體細胞。"他說。"我們可以數字化生物，將其數字信息以光速傳送出去，并在另一端并重新配置成生物。"Venter認為這些成就能夠幫助人們培育耐旱、耐病的農作物耐以及制造能夠生產食物和藥品的"人造"細胞和有機生命體。它也將改造我們的大腦和身體，包括大幅提升我們的智力和壽命。
DavidBlech曾因其在生物科技行業的領軍地位被譽為"生物科技之王"。他親手扶植壯大了生物科技產業，在20世紀90年代初他的個人財富約為3億美元，1992年榮登《福布斯》全美400大富豪排行榜。但如今57歲的他卻背負著約1100萬美元的債務，并開始4年的鐵窗生涯，他本身也淪為一個反思。
2013年諾貝爾生理學或醫學獎被授予美國、德國3位科學家。RandySchekman發現了囊泡傳輸所需的一組基因;JamesRothman闡明了囊泡是如何與目標融合并傳遞的蛋白質機器;ThomasSüdhof則揭示了信號是如何引導囊泡精確釋放被運輸物的。2013諾貝爾獎化學獎得主為：MartinKarplus，MichaelLevitt和AriehWarshel，以獎勵他們在"發展復雜化學體系多尺度模型"方面所做的貢獻。
科研：CRISPR系統，垃圾DNA，大數據
今年1月，4個研究團隊報告了稱為CRISPR系統的基因編輯技術。細菌用這一策略來探測并剪除外來DNA。剪除DNA的酶Cas9會在一個RNA引導序列的幫助下發現目標。現在，研究人員可以借用基因工程方法，追蹤任何基因。隨后，許多科研團隊利用這一系統來刪除、添加、激活或抑制人體、老鼠、斑馬魚、細菌、果蠅、酵母、線蟲和農作物細胞中的目標基因，從而證明了這個技術的廣泛適用性。未來，病人或許不需要通過服用藥片來治療疾病，而是選擇使用"基因手術"CRISPR這種創新性的基因編輯技術將有害的變異剪除并植入健康的DNA來治療疾病。現在，這套基因編輯系統已經催生了一家生物技術公司，引得眾多投資人士紛紛拋出橄欖枝。
非編碼DNA，雖然名為"JunkDNA"但實際上，很多科學家已經為這些重復序列DNA正名了，垃圾DNA不僅不再是無用的基因組序列，反而成為具有多種功能的重要序列。利用最新基因測序技術以及精細地電腦分析，ohnRasko教授領導的研究小組，發現了特殊白細胞如何利用非編碼DNA調節一組基因的活動，以決定它們性狀和功能。研究結果發表在8月2日的科技期刊《細胞》上。此外，通過對小鼠的研究，研究人員發現基因組中超過4000個小的區域可能是一個被稱為增強劑的非編碼DNA類型。這種基因具有增強表達的作用。這些基因區域在老鼠的胚胎發育中非常活躍。這項研究詳細的內容發表在10月25日的《科學》雜志上。
創新型大數據方法將用于建立生物學網絡模型，對抗癌癥、中樞神經系統和內分泌系統疾病。專注于以數據推動生物研究方法的生物制藥公司Berg與西奈山伊坎醫學院(IcahnSchoolofMedicineatMountSinai)今天宣布，二者已在制藥和診斷方面建立起研發合作關系，將利用多組學生物學和數據分析探索與癌癥、中樞神經系統和內分泌疾病有關的新醫學見解和潛在治療手段。此次合作將持續五年，期間Berg在屢獲殊榮的InterrogativeBiology平臺上利用西奈山伊坎醫學院在大數據、先進分析和生物網絡建模上的專業知識進行研究。
政府停擺：非休不可的“假”
美國政府停擺危機已經逐步波及到生物制藥領域，大多數政府科學家被要求待在家里，他們的辦公室和實驗室也隨之關閉或由一些"骨干"員工代為運營。美國各機構已經停止撥款，很多政府網站和數據庫處在離線狀態，政府資助的研究機構也開始關閉。
由于國家衛生研究院(NIH)隨著美國政府關停而陷入中止，其自助的一系列生物信息學領域研究也被迫中止。位于舊金山的生物信息學公司GigaGen公司就是其中之一，GigaGen最近剛剛獲得了NIH一筆120萬美元的云基礎生物信息學數據處理軟件開發。而現在為了開展相關計劃，公司被迫自己投入資金來填補這一空缺。據統計，大約有2300家小型生物技術公司陷入了像GigaGen公司這樣的困境。
另外還包括醫學、藥學及生命科學從業者及研究者依賴度甚高的NCBI(美國國立生物技術信息中心)網站。停擺危機發生后，NCBI在其網站顯著位置提示訪問者：由于政府撥款的缺如，NCBI網站或將難以及時更新數據。提交而來的數據也將暫停處理，直到政府撥款恢復為止。
一些研究機構是幸運的。美國馬里蘭州銀泉市FDA收到了來自醫藥企業的大量使用費。盡管FDA已經使45%的員工處于休假狀態，并將削減食品安全項目，但這筆費用無疑將保證其藥品審查通道開放，雖然運營速度會慢于往常。
