人類有望消除的第一個惡性腫瘤——宮頸癌何時能真正成為歷史？擺在這條路上的首個利器顯然是人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的普及。在國內仍然“一針難求”的緊張供應局勢下，相關企業疫苗開發的進度也備受關注。

“我們前不久在江蘇省灌云縣完成了II期臨床研究的入組，6天入組了1800例，這是非常了不起的速度。”近日，北京神州細胞生物技術集團股份公司（下稱“神州細胞”，688520）董事、副總經理王陽在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者專訪時如是表示。

神州細胞是由國際知名的生物藥研發和產業化專家、新藥創制重大專項總體組專家謝良志博士創辦的創新型生物制藥研發公司，該公司專注于單克隆抗體、重組蛋白、疫苗等生物藥產品的研發和產業化。王陽則曾任麻省理工學院高級科學家，曾和謝良志差不多同批加入默沙東，隨后在默沙東工作多年，擁有20多年的疫苗和抗體藥物研發和項目管理經驗。2008年，王陽因在默沙東出色主導4價HPV疫苗的質量分析和控制研究工作獲得美國化學協會頒發的“工業生物技術獎”，是國際知名的生物藥質控專家。

王陽于1997年加入默沙東，半年后被選為默沙東HPV 4價疫苗，即全球第一支HPV疫苗項目的核心團隊成員。2010年，王陽回到中國，加入了神州細胞，彼時謝良志已率領團隊開始該公司的HPV疫苗項目。“我們本著的一個原則就是一定要做高質量的產品。”目前在神州細胞重點負責質量控制的王陽反復強調。

“保護力僅增6%，但患病風險降低超過50%”

1976年，德國病毒學家哈拉爾德·楚爾·豪森(Harald zur Hausen)提出了人類乳頭狀瘤病毒（HPV）在宮頸癌病因中發揮重要作用的假說；隨后的1983年，豪森與合作者報道，大部分宮頸癌和生殖器癌細胞中都存在HPV 16病毒，1984年，他們又發現在超過25%的宮頸癌細胞中都存在HPV 18病毒。

2008年，豪森因也因發現HPV導致子宮頸癌成為獲得當年諾貝爾生理學或醫學獎的三位科學家之一。而在獲得科學界最高獎項認可之前的2006年，默沙東研發出了全球第一支HPV疫苗，并通過FDA的批準上市。宮頸癌也自此成為第一種有望消除的腫瘤。

HPV感染是最常見的生殖道病毒感染，大部分性活躍婦女和男性均會在人生某個階段感染該病毒，有的還會反復感染。通常情況下，在感染之后幾個月內，無需任何干預措施，HPV感染就會消失，約90%會在2年之內消退，少數幾種特定類型HPV感染則會持續存在并發展為癌癥。宮頸癌就是迄今為止最常見的與HPV有關的疾病，另外也包括部分肛門癌、口咽癌等。

目前已知能感染人的HPV病毒型共有100多種，WHO發布的高風險致癌HPV病毒型共有12種（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59型）。其中，16型和18型最具威脅性，約引起70%的宮頸癌和宮頸癌前病變。另外，不引起癌癥的人HPV（特別是6型和11型）會引起生殖器疣和呼吸道乳頭狀瘤病。

就國內市場而言，目前上市的有葛蘭素史克生產的2價HPV（HPV16、18型）疫苗希瑞適、由默沙東研發生產和智飛生物代理的4價HPV（HPV6、11、16、18型）疫苗佳達修和9價HPV（HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型）疫苗佳達修9疫苗，以及國內生產廠家萬泰生物的2價HPV（HPV16、18型）疫苗馨可寧。

值得一提的是，神州細胞的HPV疫苗產品SCT1000系全球首個已進入臨床研究的14價HPV疫苗，覆蓋了上述WHO公布的12個高危致癌的HPV病毒型和2個最主要導致尖銳濕疣的HPV病毒型。與現有最高價產品疫苗佳達修9相比，SCT1000新增了5個高危致癌的HPV病毒型（HPV35、39、51、56、59）。

“HPV疫苗比較特殊，它的交叉保護很低，盡管一些文獻報道此前的疫苗能夠測到針對其他亞型的中和抗體滴度，但這遠不足以達到保護性的水平，所以這是為什么后期要開發9價疫苗，也是為什么我們還要開發14價疫苗的原因。”

對于為何選擇攻克14價HPV疫苗，王陽談到，每增加一個亞型都會增大疫苗的復雜程度，“這意味著，不管是質量失敗還是生產失敗的概率，都會相應增加，這或許是目前全球其他團隊止步9價的原因之一。”

王陽還從疫苗對宮頸癌的保護性方面算了一筆賬。目前，2價HPV疫苗對宮頸癌的保護性在70%；9價HPV疫苗增加了5個高危致癌的HPV病毒型（另2個為不引起癌癥的HPV 6型和11型），其對宮頸癌的保護性大約在90%，“我們又增加了5價，對宮頸癌的保護性預計累計增加到96%。”

從上述數據來看，似乎疫苗研發的復雜程度和最終的獲益度并不成正比，“但我們當時考慮的是，這個疫苗不是預防感冒發燒，而是預防癌癥，哪怕增加1%的概率得癌癥，老百姓都應該盡量不想要，所以在做預防宮頸癌的疫苗的時候，公司認為這增加的6%非常重要。”

王陽進一步解釋道，“相比9價疫苗，我們的14價疫苗對宮頸癌的保護性僅增加了6%，但是它預計把個人的患病風險從原來的10%降低到4%，從風險角度看卻是降低了60%。”

II期臨床研究6天完成1800例入組

實際上，SCT1000稱得上是“十年磨一劍”，是神州細胞自2007年以來不斷積累和打磨后的產品。2019年3月21日，SCT1000獲得臨床批件。據公司公告此前披露，2020年12月底，神州細胞基于采用自主研發的無彈狀病毒污染昆蟲細胞株生產的14價HPV疫苗向國家藥監局提出臨床試驗補充申請，并于2021年1月7日獲得受理。

神州細胞稱，采用新工藝生產的臨床產品開展I/II期臨床研究可避免后續工藝變更的潛在風險，加快臨床整體研發進度。最終這一自主研發的全球首個14價HPV疫苗通過了國家藥品監督管理局的臨床審批，獲得臨床試驗資格并開始臨床試驗。今年的7月22日，神州細胞首次對外公開發布該疫苗正式進入臨床。

HPV衣殼蛋白L1和L2是預防疫苗的靶抗原。另外，由于HPV具有致癌性，且到目前為止尚不能在體外系統中大量繁殖病毒，所以利用基因重組技術在原核或真核細胞內表達病毒衣殼蛋白。從目前已上市的HPV疫苗來看，HPV主要衣殼蛋白L1已在大腸桿菌、酵母細胞、昆蟲細胞中成功表達。

經過10年臨床前研究，神州細胞建立了真核細胞生產高質量HPV病毒樣顆粒（HPV-VLP）的多項關鍵生產工藝技術。從作用機制來看，王陽介紹稱，采用基因工程技術可以生產出不含病毒基因的HPV病毒樣顆粒（HPV-VLP），因不含病毒基因，HPV-VLP不具有復制功能，因而不會對人體造成HPV病毒感染的風險，但HPV-VLP外殼與HPV病毒外殼非常相似，具有相同的免疫原性。

采用HPV-VLP為疫苗抗原，免疫動物或人體后可產生類似于HPV病毒感染所產生的免疫反應，可以使得疫苗接種者獲得已接種HPV型別病毒的免疫力，降低疫苗接種者持續性感染HPV病毒的風險和因此導致的癌癥風險。

據介紹，臨床前安全性評價結果顯示，SCT1000無致敏性。在毒性考察研究中，SCT1000除出現佐劑相關的注射局部刺激性作用以外，未被發現引起全身顯著毒性反應，對生殖發育無影響。根據SCT1000與國外市售疫苗佳達修9 的局部刺激作用的兔肌肉刺激性比較試驗結果，SCT1000在臨床應用中的局部刺激作用風險可控。

此外，SCT1000 臨床前免疫原性研究顯示，SCT1000具有良好的免疫原性，可以激發機體產生較強的免疫應答，并產生中和抗體。在小鼠和食蟹猴動物實驗中，SCT1000對其覆蓋的全部14個HPV型均具有顯著的高效免疫原性，SCT1000疫苗針對新增加的5個HPV病毒型的免疫應答效應明顯優于9價HPV疫苗，并且不會對原9價疫苗的免疫原性造成干擾，具有很好的動物免疫原性。

談到目前在臨床試驗中的情況，王陽坦言，“接種的時間表是0、2、6個月，在I期臨床試驗的240人全部完成第二針接種后我們啟動了II期臨床研究，目前還沒到談保護作用的時候，但是值得欣慰的是，我們臨床前的工作和臨床I期的數據都顯示，這個苗是非常安全的。”

值得一提的是，以9價HPV疫苗佳達修9為例，其每劑0.5mL約含HPV6型L1蛋白30μg、HPV11型L1蛋白40μg、HPV16型L1蛋白60μg、HPV18型L1蛋白40μg、HPV31型L1蛋白20μg、HPV33型L1蛋白20μg、HPV45型L1蛋白20μg、HPV52型L1蛋白20μg、HPV58型L1蛋白20μg，也就是活性成分總計270μg。而神州細胞的14價HPV疫苗新增5價，每價則多20μg，活性成分總計370μg。“在增加抗原量的情況下，你必須要把純度做到位，所以我們在這下了很多功夫，保證產品質量。”

此前的10月17日，SCT1000的II期臨床試驗在江蘇省灌云縣啟動。該臨床研究由江蘇省疾病預防控制中心朱鳳才教授負責和指導，在江蘇省連云港市灌云縣疾控中心開展的。朱鳳才教授領導的臨床研究團隊完成了包括新冠疫苗在內的我國多項重要創新疫苗的臨床研究。

王陽介紹，僅用6天時間，SCT1000 II期臨床研究1800例受試者入組已全部完成，這體現了“神州速度”。在他看來，對HPV疫苗這樣的“熱門貨”來說，未來III期臨床試驗的挑戰并不在于入組人數，關鍵就在于執行。按照目前的時間表預期，SCT1000的III期臨床試驗預計于明年下半年啟動。

值得關注的是，目前國內有多家生物科技公司的HPV疫苗處于不同的臨床階段，神州細胞又如何應對未來可能出現的競爭態勢？王陽提到，14價的“最高覆蓋”是主要競爭力之一，此外，“我們的競爭優勢應該是產品、質量、產能等的綜合體現。”

值得一提的是，王陽在采訪中還對澎湃新聞記者透露，近兩年除按照原計劃往前走的14價HPV疫苗，神州細胞還在推動其他疫苗的研發。

就在11月13日，神州細胞公告也首次披露，其控股子公司神州細胞工程有限公司（下稱“神州細胞工程”）收到國家藥品監督管理局核準簽發的《藥物臨床試驗批件》，公司在研產品重組新冠病毒Alpha+Beta變異株S三聚體蛋白疫苗（項目代號：SCTV01C）的臨床試驗申請獲得批準（批件號：2021L90024）。

公告稱，SCTV01C是神州細胞工程針對新冠病毒變異快、以原始株為基礎的國內外第一代疫苗對變異株中和抗體滴度和保護率下降等問題自主研發的重組新冠病毒Alpha+Beta變異株S三聚體蛋白與水包油佐劑混懸液新一代疫苗。

“有一個好的金剛鉆，可以做很多很漂亮的瓷器活。”王陽如此總結道。

另外值得一提的是，今年的7月20日，神州細胞于2008年開始自主研發的第三代重組人凝血因子Ⅷ也正式獲批上市，這也是我國首個獲批上市的國產重組人凝血因子Ⅷ產品，可用于成人及青少年（≥12歲）血友病A（先天性凝血因子Ⅷ缺乏癥）患者出血的控制和預防。