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分離新冠毒株后,中國69家實驗室為何陷入“沉默”

   2020-03-25 網易新聞1025
核心提示:2020年3月12日,美國新墨西哥大學的三級生物安全防護(P3)實驗室收到新冠病毒的樣本,研究人員終于啟動病毒培養。
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2020年3月12日,美國新墨西哥大學的三級生物安全防護(P3)實驗室收到新冠病毒的樣本,研究人員終于啟動病毒培養。

新冠病毒的侵入機制、變異追蹤、傳染病研究,以及疫苗研發、藥物篩選等,都依賴于生物安全防護實驗室。根據微生物及其毒素的危害程度不同,生物安全防護實驗室分四個等級,如新冠病毒,要在高級別的P3實驗室,或四級實驗室(P4實驗室)中進行。

3月初,頂級大學云集的波士頓召開了一場長達4個多小時的研討會,80多名來自哈佛醫學院、波士頓兒童醫院、麻省理工學院、波士頓大學的研究者與會,并達成一項共識:對于科學家來說,首要任務是搞清楚病毒是如何攻擊細胞、促發感染的,這些是研發疫苗與藥物的基礎。

科學界對病毒的深入研究才剛剛起了一個頭,幾乎所有跟病毒相關的研究團隊,都摩拳擦掌。與會的波士頓大學醫學院副教薩伊徳(Mohsan Saeed)告訴《財經》記者,他所在的P3實驗室,正在進行疫苗研發、抗病毒藥物研發和疾病傳播研究三項研究。

全球最大的疫苗生產商印度血清研究所,目前正與一家美國公司合作研發疫苗。該公司有關負責人接受《財經》記者采訪時表示,預估疫苗到2022年才能上市,“最大的問題是P3實驗室太少”。印度目前共有12家P3實驗室。

《財經》記者根據公開資料不完全統計,中國大陸目前共有1個P4實驗室,即武漢P4病毒實驗室;另有68個P3實驗室,其中55個為細胞研究實驗室(BSL-3),13個為感染動物實驗室(ABSL-3)。

據公開報道,除了武漢P4實驗室外,國內只有約10家P3實驗室獲準進行新冠病毒的實驗活動。而這些P3實驗室,大多開局不利。

新冠病毒的基礎研究至少還需要半年,甚至幾年的時間,才可能有成果,加之P3實驗室數量有限,使未來出成果的概率大大降低,也影響了近期疫苗、藥物研發和篩選進度。

難邁第二步

大多數獲批P3實驗室已完成第一步,分離病毒毒株;后續的研究,才能彰顯各團隊實力。然而,“仍沒有實質性進展。”多家獲準開展實驗活動的P3實驗室負責人接受《財經》記者采訪時說。

1月下旬,處于新冠肺炎疫情中心區域的湖北省疾控中心P3實驗室,已完成了病毒的分離鑒定。

“我們是第一個獲國家衛健委批準,進行活病毒實驗活動的P3實驗室,事發緊急,與武漢P4病毒實驗室打了前站。”湖北省疾控中心P3實驗室相關負責人告訴《財經》記者。

在1月底,又有9家P3實驗室相繼獲批開展病毒實驗活動。10家中,有7家隸屬于省級疾控中心,目前絕大多數已經完成了病毒毒株的分離工作。

廣東省疾控中心于1月26日獲國家衛健委的資質批復后,第二天便從一例病人的肺泡灌洗液中分離到一株新型冠狀病毒;上海市疾控中心,僅用了48小時就從4份鼻咽拭子標本中分離到了4株新型冠狀病毒高滴度的病毒株。

浙江省疾控中心是獲得毒株最多的,截至2月25日,已經分離獲得15株新冠病毒毒株,并完成了毒株的鑒定。

病毒毒株,相當于“種子庫”,“將用于病毒溯源、疫苗研制、檢測試劑開發、抗病毒藥物篩選、消毒滅菌效果評估等研究領域,為疫情防控提供科學依據。”復旦大學P3實驗室研發負責人謝幼華說。

在對外發布已分離毒株的消息后,各實驗室便進入了“安靜期”。沿海地區一家P3實驗室的負責人直言,“沒有什么特別的進展。”

安徽省疾控中心P3實驗室一名研究人員也告訴《財經》記者,“獲得毒株后,啟動病毒結構的研究,同時進行藥物篩選。但沒有特別實質性的進展,對病毒入侵機制、變異的跟蹤還在進行中。”

病毒的入侵機制,是多家P3實驗室豪言要攻克的目標,這項工作一旦明朗,將為設計藥物、抗體或疫苗,以及疫情防控工作直接帶來效益。此前,中科院武漢病毒所的研究人員,已經發現新型冠狀病毒入侵時的細胞受體,與SARS病毒的受體一樣,都是ACE2。

新冠病毒的變異跟蹤,是通過比對不同時期、地方的病毒基因組序列,找出突變位點,來判斷病毒變異的速度。“變異的位點,對于病毒的傳播有什么功能,需要多項實驗來探究。”上述沿海地區P3實驗室一名研究人員分析,實驗中首先需要將新冠病毒引入細胞,“病毒太大了,這項初始工作就很難”。

美國威斯康星大學獸醫學院教授Thomas Friedrich也證實這一說法,新冠病毒的基因序列太大,擁有約3萬個核苷酸,是流感病毒與HIV病毒的三倍,“在實驗室中操控、改變病毒的基因時,很難操作”。他對《財經》記者說。

沿海地區某P3實驗室有十余年的歷史,研究過SARS病毒、MERS病毒等,尚且難以開啟第二階段的研究工作,對于其他7家省級疾控中心所屬的P3實驗室,更是難上加難。

山東省疾控中心病毒病所一名研究人員告訴《財經》記者,新冠病毒的研究,沒有現成的經驗可以借鑒,只有17年前SARS的一些資料可以參考,“實驗所需的細胞系庫存不足,研究團隊缺乏挑大梁的,整個團隊過于年輕化,有的對實驗的技術方法都不熟悉”。

復旦大學官網稱,該校基礎醫學院教授應天雷等團隊,首次發現SARS病毒特異性人類單克隆抗體CR3022,可以與新冠病毒有效結合。CR3022或可用于預防和治療新冠病毒感染。

“這項研究目前還在初步階段。”3月6日,應天雷告訴《財經》記者。

獲批的實驗室太少

一款藥或疫苗的研發,前期要先完成細胞實驗和動物實驗,目前新冠病毒的這些實驗,都只能在獲得批準的P3、P4實驗室中進行。

“能做細胞實驗的機構太少,如果把現在篩選出來的有希望的藥物分子全做完,要排一個長長的隊伍。”晶泰科技首席科學家張佩宇對《財經》記者分析,非疫情時期,藥企會通過CRO(提供藥物研發外包服務)公司,或者直接付錢給疾控中心或醫院進行生化實驗,然后再找P3實驗室進行細胞、動物實驗。“現在情況緊急,CRO公司沒有資質,而P3實驗室的實驗資源都是飽和的,給錢也不會做,更多是以合作的形式開展。”

事實上,即便所有有資質的P3實驗室全部開放,面對疫情之下的核酸檢測、實驗,都是“僧多粥少”。

沒有實驗室接活,這讓很多研究團隊“英雄無用武之地”。

多數研發藥企,不得不在P3實驗室外排隊等做細胞實驗;同時,自己購買蛋白,進行生化實驗,以盡量縮短整個的實驗時間。

“生化實驗時間會很快,它不涉及到傳染性,而且不涉及到病毒毒株。”張佩宇預估四五月時,下一步的細胞實驗資源可能會相對充足,“但那時候新冠肺炎疫情會是什么情況,不好說”。

掌握國內P3實驗室名單的,是中國合格評定國家認可委員會(CNAS),其辦公室負責人接受《財經》記者采訪時,并未透露國內的P3實驗室數量。但該機構2月29日發布的通報顯示,“截至目前,共認可生物安全實驗室90家”。

國務院下發的《病原微生物實驗室生物安全管理條例》規定:“三級、四級實驗室應當通過實驗室國家認可。”照此規定,結合CNAS的通報,除去1個P4實驗室外,中國應有89個P3實驗室。

這一數字,與歐美國家相比,望塵莫及。美國國家科學院下屬的“全國研究理事會”,在一份報告中提及“在美國,沒有機構追蹤到底有多少家P3實驗室”。中國的一份研究顯示:美國在2011年時,便已經擁有1495個P3實驗室;國際上已經公布的P4實驗室約有50個,其中12個在美國。

美國對外關系委員會全球衛生高級研究員Laurie Garrett曾表示:“美國的P3與P4實驗室大量涌現,是國家研究水平的標志。”

在法國,P3實驗室是大學和醫療機構的標配。“法國每個大型的公立醫院、醫科大學、研究機構,都有P3實驗室。”上海交通大學副校長、醫學院院長陳國強院士告訴《財經》記者,上海交大醫學院至今沒有獲批建立P3實驗室,“在很多領域,我們可以與法國同行平等交流,但在感染領域的差距非常顯著”。

給新人一點空隙

病毒致病機理的研究,周期長、需要的資源多。等研究出來時,也許疫情已過、不再是熱點,很多研究者在選擇課題時望而卻步。

“現在發出來的涉及到病毒感染實驗室的新冠病毒文章,基本都由重點實驗室主任、所長、P3實驗室主任作為共同通訊作者,這些上游資源被嚴重把持,不利于年輕科學家及領軍人才的培養。”一名在國外多年從事病毒研究的海歸青年科學家告訴《財經》記者。

提及P3實驗室,該海歸科學家表示:中國現有的P3實驗室大多規模太小,在疫情期間很難對外開放,有時還成為各個科研團隊據為己有的優勢。

“大家都撲上去做簡單的、發文章快的項目,以便在競爭中脫穎而出,有意無意間限制了合作。”上述海歸科學家說。

美國數量可觀的實驗室,給新冠病毒的基礎研究,帶來更大突破的可能。“我們與NIH(美國國立衛生研究院)合作,將在NIH的P4實驗室中進行病毒實驗。”美國威斯康星大學醫學與公共衛生學院教授康納(David O’Connor)告訴《財經》記者。

康納團隊的研究興趣,在于新冠病毒進入人體、血液的方式,人體免疫系統如何反應,尋找一些可以顯示感染人群的標記物,“我們希望未來幾周內,可以建立猴子模型,一旦有了成果便會發表出來”。

康納不知道美國有多少P3實驗室正在進行新冠病毒實驗,他的研究團隊在P4實驗室中進行病毒實驗,不需要相關部門的批準與許可,“不少實驗室已經在進行病毒培養了”。

他認為,針對活體動物中的病毒研究,非P3實驗室同樣可以進行病毒與細胞的研究。

美國疾控中心(CDC)只是在官網發布的指南中注明:“病毒分離、病毒培養,以及其他對于新冠病毒的研究,目前不建議進行,除非是在P3實驗室中。”

適度開放利于病毒研究

疫情之初,對新冠病毒的實驗,國內曾一度限制。1月3日,國家衛健委辦公廳,發布了《關于在重大突發傳染病防控工作中加強生物樣本資源及相關科研活動管理工作的通知》(下稱“三號文”),規定:“病原相關實驗活動應當在具備相應防護級別的生物安全實驗室開展”“未經批準,不得擅自向其他機構和個人提供生物樣本及其相關信息。”

“三號文雖然要求實驗活動必須在生物安全實驗室里開展,但沒明確說明是幾級實驗室。”華東一家P3實驗室研究人員對《財經》記者說,他所在的實驗室直到1月11日才收到這份通知,“所有計劃的、已經開展的實驗活動戛然而止”。

1月23日,國家衛健委在官網公布的《新型冠狀病毒實驗室生物安全指南(第二版)》,明確病毒培養、動物感染實驗應當在P3實驗室操作,并報經國家衛健委批準,取得開展相應活動的資質。

此前一天(1月22日),CNAS緊急發布了一份應急方案,并開設綠色通道,對P3實驗室提供新冠病毒實驗活動的緊急擴項,采取文件評審方式對所遞交材料進行審核,并視頻連線考核實驗室工作人員。

CNAS發布應急方案的當天,上海一個P3實驗室立即提交了擴項申請材料,并在兩天后獲批——新冠病毒實驗資格。此前,該實驗室已經通過了CNAS年檢。

可在向國家衛健委申請新冠病毒的實驗資質時,該實驗室得到了不予受理的回復。一名知情人士告訴《財經》記者,這家實驗室1月12日收到當地衛健委要求整改的口頭通知,在經過整改后,已經申請得到了進行新冠病毒相關臨床檢測的許可,“現在是需要科學研究有生力量盡出的特殊時期”。

一名接近生物安全國家科學咨詢委員會的科學家,曾經在接受外媒采訪時說,美國接受政府資助的生物安全實驗室,需要遵守CDC的指南,“如果違反了,CDC會斷掉資助,但不會被關停”。

中國P3實驗室的整體狀況讓不少研究者擔憂。陳國強等研究人員在《中國科學》期刊發表文章認為,疫情中,“因為實驗室配置問題,多數處于英雄無用武之地的局面,嚴重制約了疫情暴發后科研技術攻關的應變能力”,中國的P3實驗室“規模和對外交流合作共享的范圍都極為有限,遠遠無法滿足科研需要。”

在陳國強看來,國內大量醫療與研究資源專注于慢性病,在傳染病研究上投入過少,也導致P3實驗室不僅數量少,而且多數缺乏高水平的研究設施、研究人員和技術貯備。在SARS之后設立了重大傳染病專項,但依然沒有引起足夠重視。

“就像不能因為長期沒有打仗而放棄國防建設一樣,我們不能因為長時間沒有突發傳染病的發生而輕視研究和投入。”陳國強告訴《財經》記者,“不能因為P3實驗室可能存在的安全風險,而以最簡單的‘不批準’置其于尷尬之地。”

在美國,不少研究力量正在“抱團”。2月24日,哈佛大學宣布聯合鐘南山院士及廣州呼研院團隊共同探索開發新的診療方案,中國恒大集團將在未來五年為該項目提供1.15億美元科研經費支持,眾多波士頓的醫療機構和生物科技公司皆參與其中。

美國哥倫比亞大學組建了一支由病毒學家、分子生物學家、化學家等多種專業人員組成的科研團隊,采用四種方法來開發藥物,由世界著名艾滋病學家、亞倫·戴蒙德艾滋病研究中心發起人何大一領銜。馬云公益基金會宣布向該項目捐贈1億元人民幣,項目組也將與浙江大學醫學院附屬第一醫院開展合作。

被譽為“世界上最知名的病毒獵手”的哥倫比亞大學教授W.Ian Lipkin,其所在的研究機構,已經得到了NIH提供的活體病毒樣本,即將在P3實驗室中進行相關的研究。

“美國的P3實驗室能得到NIH分享的病毒樣本,我們還在各自為戰。”上述沿海P3實驗室負責人說,P3實驗室的整體繁榮,需要整體科研人員水平的提升,更需要開放的學術氛圍和管理制度,這也是科學的本質。

早在2016年,中科院武漢病毒研究所等四家機構的科研人員在《中國科學院院刊》上呼吁:建立國家生物安全創新中心,使之成為資源和信息共享中心、信息發布平臺。在新冠肺炎疫情下,此條建議應引起各方的重視和研討。

 
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