1 我國創新藥發展現狀

2016年，在化學藥品新注冊分類改革方案中，我國藥品監管機構首次正式提出“創新藥”概念，定義為“在中國境內外未上市的藥品”，范圍由“中國新”轉變為“全球新”。從藥品注冊分類看，即指新化學藥品注冊1類。結合《藥品注冊管理辦法》( 局令第28號 ) 中生物制品的定義，考慮到中藥主要依據中醫理論進行治療，與化學藥品、生物制品存在一定差異，因此本文討論的創新藥主要指1類化學藥品創新藥 ( 簡稱“化藥創新藥”)、原1.1類及原1.2類化學藥品、1類生物制品創新藥 ( 簡稱“生物藥創新藥”)。通過國家藥品監督管理局藥品審評中心(Center for Drug evaluation，CDE) 受理品種目錄，檢索申請類型為新藥的藥品申請，整理出2008—2018年受理的國產創新藥。以藥品受理號件數進行統計，臨床申請和上市申請共計2 155件，并結合中國新藥研發監測 (CPM) 數據庫，從創新藥臨床申報數量、上市申報數量、化學藥申報治療大類、創新藥獲批上市品種及數量、上市品種的審批時間、申報主體等方面多維度深入分析我國創新藥的發展現狀。

1.1 創新藥申報情況

2008—2018年，我國創新藥臨床申報數量總體呈現增長趨勢，具體如圖1所示。2017年化藥創新藥臨床試驗 (IND) 申請數量達到頂峰303件，同比增長48.5％；2018年有所下降，但與2008年相比，化學藥IND增加6倍多。2013—2016年，生物藥IND申報數量始終保持在30多件。2017年生物藥IND數量大幅增加，同比增長117.6％，2018年繼續增長至112件，突破三位數。2018年申報的生物藥IND主要集中在抗體類、融合蛋白類、CAR-T類等高端生物療法。

 

創新藥完成臨床研究后，即可提交新藥上市申請 (NDA)，NDA獲批意味著一個創新藥成功上市。如圖2所示，2008—2018年，國產化藥創新藥NDA數量呈現階段性波動，2018年迎來第3次峰值 ，較2017年同比增長61.9％。生物藥NDA方面，2018年突破兩位數至11件，同比增長4.5倍。而在這11件受理號中，特瑞普利單抗和信迪利單抗已獲批上市，其余品種包括百濟神州開發的替雷利珠單抗、恒瑞醫藥開發的卡瑞利珠單抗等。這意味著，未來我國將迎來國產生物創新藥的上市收獲期。

 

2008—2018年化學創新藥共申報1 689件，申報數量最多的5個治療大類為抗腫瘤藥、抗感染藥、內分泌及代謝調節用藥、神經系統用藥和心血管系統用藥，占比分別為43.5％、13.9％、7.6％、5.8％、4.1％，詳見圖3。

 

1.2 我國創新藥研發上市情況

2008—2018年，我國一共批準了36個國產創新藥 ( 以品種計 )，其中化藥創新藥20個，生物藥創新藥16個，具體如圖4、表1、表2所示。20個化學創新藥共涉及7個治療大類，其中抗腫瘤藥占40.0％(8個 )，抗感染藥占30.0％(6個 )，血液和造血系統用藥占10.0％(2個 )，其余骨骼與肌肉用藥、呼吸系統藥物、免疫調節劑、心血管系統用藥分別占5.0％。16個生物藥創新藥共涉及6個治療大類，其中抗感染藥占56.3％(9個 )，抗腫瘤藥占18.8％(3個 )，其余感覺器官用藥、免疫調節劑、內分泌及代謝調節用藥、血液和造血系統用藥各占6.3％。

 

 

 

對這36個創新藥的NDA審評審批時限進行分析，通過NDA承辦時間與最終批準上市時間之差計算，并按每個月30天的標準估算，以M(月)表示。排除2個無法確定承辦日期的品種后，實際計算的品種包括18個化藥創新藥和16個生物藥創新藥。經統計，化學創新藥NDA受理至最終獲批上市平均時間約25.4 M( 中位數為23.6 M)，生物創新藥約為24.0 M( 中位數為21.0 M)。而今，在我國開展“證照分離”改革的背景下，2018年11月，國家藥品監督管理局提出將新藥上市許可審批時間壓縮三分之一[2]，因此預計未來創新藥上市審批速度將進一步加快。

1.3 我國創新藥發展模式

2008—2018年，創新藥IND和NDA的申報主體以制藥企業、科研院所和大學為主，按受理號數量統計，制藥企業申報的數量最多。其中，恒瑞醫藥以126件的申報數量遠超其他申報主體，創新活力顯著。進一步分析申報數量TOP30的申報主體，具體見圖5，可分為以下3類 ：(1) 大型創新藥研發企業，這類企業早期通過與科研院所、大學合作開發新藥，由仿制向仿創、逐步向創新過度，企業重視研發團隊建設，新藥研發投入大，在化藥和生物藥領域均有布局，現階段企業的創新藥管線已初具規模的代表企業有恒瑞醫藥、東陽光藥業、豪森藥業、正大天晴、復星醫藥、石藥集團等。(2)中小型創新型企業，專注于某一治療領域，以抗腫瘤藥物為主，研發能力一流，研發團隊成員具有海外科研背景或者跨國制藥企業背景，新藥研發經驗豐富。通過金融市場獲得資金支持，以自主研發、引進開發 ( 如license-in)、合作外包等多種方式開發新藥。代表企業有和記黃埔、百濟神州、卡南吉、再鼎醫藥等。(3) 科研院所和大學，中國科學院上海藥物研究所、中國醫學科學院藥物研究所、上海醫藥工業研究院、中國藥科大學、沈陽藥科大學、四川大學研發活力較強，通常與企業共同進行創新藥開發。

 

1.4 我國創新藥納入國家醫藥目錄的情況

我國現行的國家醫保目錄是《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄 (2017年 版 ) 》，因此我們主要統計2017年批準上市的創新藥進入醫保目錄的情況。在2008—2016年批準上市的13個化學藥創新藥中，有9個進入國家醫保目錄 ；14個生物藥創新藥中，有6個進入國家醫保目錄。在我國，新藥談判是創新藥進入醫保目錄的主要途徑，隨著醫保目錄動態調整機制的完善，未來符合醫保目錄要求的創新藥進入醫保目錄的速度將加快，抗腫瘤藥物、罕見病藥物、兒童用藥等品種會被優先考慮納入醫保目錄。

2 我國創新藥的發展趨勢

2.1 以臨床價值為導向

我國疾病譜由急性傳染病轉變為慢性非傳染性疾病 ( 慢性病 )，心腦血管疾病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統疾病等成為主要死因。近年來，我國慢性病發病率呈上升趨勢，慢性病患者數量達3.7億人[3]，而由慢性疾病導致的疾病負擔占總疾病負擔近70％[4]。因此，從臨床需求來看，未來我國的創新藥研發將主要集中在惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等慢性病領域，同時抗感染藥仍將保持一定比例。

2.2 呈現多學科交叉融合的特點

2017年全球藥物暢銷前10位中，生物大分子藥物占據6席，生命科學、生物技術的迅猛發展推動了生物藥的發展。繼分子生物學、基因組學引發的兩次生命科學技術革命之后，第3次革命將由生命科學、物理科學、工程學、信息科學等學科間的交叉融合、匯合發展引發，創新模式將呈現網絡化和全球化發展的特點[5]。基因編輯技術、腫瘤免疫療法、大數據、人工智能、3D打印技術等多領域交叉融合將進一步推動新藥研發。

2.3 開放式創新成為主流

開放式創新成為醫藥研發的主流趨勢[6]。制藥企業從外部獲得互補性資源 ( 資金、新藥研發技術、新藥研發平臺、生產產地等 )，縮短研發時間，降低研發和生產成本，加速創新藥進入市場。比如在生產環節，在上市許可持有人 (marketing authorization holder，MAH) 制度試點下，制藥企業可以委托生產企業負責創新藥的生產，如和記黃埔的呋喹替尼、歌禮藥業的丹諾瑞韋鈉均委托藥明康德子公司上海合全藥業來負責生產，省去了自建廠房和生產線的資金投放以及時間，從而加速新藥上市。另外，制藥企業、大學、科研院所、合同研究組織 (contract research organization，CRO) 之間的合作開發，通過風險分擔后可以降低創新藥風險和成本。

3 對創新藥研發和監管的建議

3.1 立足臨床價值，錯位研發

抓住生物技術革命的機遇，制藥企業可以尋求跨組織合作，加強與科研院所、大學、研發外包組織合作，分擔風險，加速研發進程 ；跨領域創新或者與跨領域組織合作，在學科交叉處尋求創新，取得突破，如人工智能與新藥發現的融合，大數據與臨床試驗研究的融合等 ；跨國性合作，立足全球，在全球范圍內尋求合作，從海外獲得許可品種，取得開發權，將外部知識內化，提升研發能力。對于大型制藥企業，制定化學創新藥和生物創新藥雙輪驅動模式，注重研發團隊的引進和培養，及時占領生物制藥制高點。對于創新中小型企業，采用輕資產模式，通過VIC( 風險投資+知識產權+外包 )模式孵化創新藥。

3.2 優化創新藥審評體系，提高可及性

藥品監管機構可以通過與產學研界合作加深監管科學研究，優化政策工具，加強新藥研發技術指南體系建設，完善溝通交流機制，為企業提供研發與注冊指導，形成激發創新活力的審評審批機制，加快創新藥上市。針對罕見病用藥、兒童用藥，設立特定的激勵措施，科學簡化審評模式，促進企業投資研發。此外，隨著創新主體多元化、研發活動合作網絡化，各級藥品監管部門應加強區域協作監管，推動檢查結果互認，促進創新藥研發。