隨著全面二孩政策正式實施，衛生計生部門預計我國將出現新一輪的人口增長。但對于即將迎來新生命的家庭來說，如何安全、準確地得知腹中寶寶的健康情況，是他們最為關心的問題。
據悉，目前我國出生缺陷發生率與世界中等收入國家的平均水平接近，占新生嬰兒的5.6%，但由于人口基數大，每年新增出生缺陷病例總數龐大，全國每年新增出生缺陷約90萬例 。全國累計有近3000萬個家庭曾生育過出生缺陷和先天殘疾兒，約占全國家庭總數的近1/10。如何減少或避免出生缺陷，提高健康寶寶的出生率成為了生殖醫學工作者的研究重點。
無創產前檢測(Noninvasive prenatal test， NIPT)胎兒染色體異常技術的出現，是產前檢測技術的一大突破，對出生缺陷的避免亦具有重要的意義。該技術僅需抽取3~5 mL的母體外周血，即可檢測胎兒是否存在染色體非整倍性異常。另外，胎兒DNA在孕早期就可檢測到，且分娩后很快被清除，不會受前次妊娠的影響。因此，對孕婦外周血中胎兒游離DNA的檢測及其臨床應用研究將對無創性產前診斷技術的發展產生重大影響。
對此，北京家恩德運醫院遺傳基因實驗室的李存璽博士表示：從母親外周血液中檢查胎兒的遺傳物質改變已經有40多年的歷史。早期的工作主要集中在如何從母血中分離出胎兒細胞。由于分子生物學的飛速發展，直接分析母血中游離胎兒DNA在技術上比識別和分離胎兒細胞更容易。該技術基于新一代高通量測序技術及生物信息學分析方法，具有無創、早期、高通量和高準確性。
據李博士介紹：“香港中文大學盧煜明博士與他人合作首先從母體循環血液中檢測到了游離的(非細胞內的)Y-染色體DNA(Lo 等1997， Lancet 350:485)。這項工作為臨床無創產前遺傳學診斷奠定了基礎。血液中細胞外DNA和RNA分析無疑是醫學遺傳學臨床檢驗的重大進展。正在迅速應用于無創產前篩查和腫瘤病人的監測、分類。通過分析母血中少量胎兒的游離DNA可近乎診斷性的檢出造成胎兒嚴重先天性缺陷的染色體非整倍體異常(如21、18及13號染色體三體)。
中外數家公司和醫療單位(貝瑞和康、華大、Natera、斯坦福大學、Fluidigm 和Ikonisys等數十家)先后開發出了無創產前檢測服務方案。以往的產前診斷主要以超聲檢查和一系列生物化學檢測為基礎篩選，最后選擇胎盤絨毛、胎兒臍帶血和羊水穿刺進行染色體檢查確診。”
母體血液中游離的胎兒DNA最早妊娠4周即可檢測到。隨著妊期增加，7周以后即可穩定檢測到。胎兒DNA可能主要來自凋亡的胎盤滋養層細胞，占母體內總游離DNA的3-13%，游離的胎兒DNA隨孕期不斷增多。這些<200bp的DNA碎片在血液內的半衰期大約16 分鐘，分娩2小時后，母體血液內測不到胎兒DNA。從目前基于第二代測序技術的測試結果看，18號和21號染色體三體異常檢測的敏感度和特異性都達到了99%以上，13號染色體略低。已經接近“診斷”標準。
目前，已用于檢測cffDNA 異常的方法有多種， 包括各種PCR技術(PCR，RT-PCR,巢式PCR，PAP-PCR和dPCR)、DNA片段質譜分析、Deletion和SNPs array(Natera)和大規模平行測序(MPS)。利用各種PCR技術擴增cffDNA，可以檢測數個單基因疾病的核苷酸異常，例如，舞蹈癥、軟骨發育不良癥、強直性肌營養不良、囊性纖維變和血紅蛋白病。而只有父源的和新產生的突變基因才能被區分和鑒定出來。應用這些技術對單基因病產前診斷發展緩慢，因為技術的復雜性導致難以進行大規模的篩查，只能有選擇的應用于有陽性家族史、符合孟德爾遺傳規律及基因位點明確的疾病再發風險的病例。
無創性產前診斷的應用和局限性
母親循環中出現胎兒細胞提供了一種檢測胎兒某些基因位點是否出現突變的方法。通過Y染色體識別男性胎兒，被迅速應用于排除X連鎖疾病。FISH能檢測非整倍體，例如21三體等。PCR分析游離胎兒DNA已被應用于探查懷有RHD陽性胎兒的RHD陰性母親血漿中的RHD基因位點。這種檢測已經成為國際血型參照實驗室常規臨床工作。
雖然如此，通過分析分離到的有限胎兒細胞，已經在臨床上應用于鐮狀細胞性貧血和地中海貧血等疾病的產前診斷。在激光捕獲顯微切割等顯微操作系統的輔助下，可以從母親血液中分析到被染色的單個胎兒細胞，然后使用單細胞PCR技術尋找已知突變。
對游離胎兒DNA直接測序以檢測胎兒特異的突變，能避開分離胎兒細胞的問題。但分析胎兒特異的DNA突變的主要問題在于，胎兒DNA中來源于母親的等位基因總是被循環中母親自身的序列所掩蔽，只有父源突變的雜合子攜帶者和復合雜合子患病胎兒。雖然如此，以下策略可能有用：首先篩查胎兒DNA的父源突變，假如出現突變，再應用另外其他方法診斷胎兒。這些方法加以改進很可能將父源顯性突變和常染色體隱性遺傳病的復合雜合子的父源突變這兩種突變區分開來。研究表明利用這些方法探查囊性纖維化、軟骨發育不全、先天性腎上腺過度增生等的突變基因位點是可行的，還可以在后續妊娠中監測非整倍體中父源性染色體結構重排。
最后，李博士總結：在母親循環中發現的胎兒細胞及游離DNA為無創性產前診斷的發展提供了基礎。無創性檢測能避免絨毛采樣或羊水穿刺等侵入性技術導致的流產風險增高等并發癥，也使得產前診斷的時間盡量提前，從而為父母親和醫務人員提供有關胎兒基因型的更準確和及時的信息。
據悉，北京家恩德運遺傳基因實驗室由胚胎移植前遺傳診斷開拓者之一的劉家恩博士與李存璽博士共同創建，匯聚了國內眾多醫學遺傳學、生殖醫學、分子生物學等醫學領域的權威專家，配備國內最先進的檢測設備。實驗室由細胞遺傳學實驗室、基因分析實驗室和分子生物學實驗室三個實驗室組成，可以為遺傳基因的檢測提供全方位的基因和染色體異常相關分析手段，傾力打造國內頂級的基因與遺傳分析平臺，為院內外臨床檢測和學術科研提供專業的技術保證。
